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Acide nucléique tumoral circulant

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Les acides nucléiques tumoraux circulants sont des fragments d'ADN et d'ARN libérés dans la circulation sanguine, provenant des cellules tumorales. L’ADN libéré par les cellules tumorales ou ADN tumoral circulant peut présenter des altérations fournissant des marqueurs hautement spécifiques pour la détection [1],[2],[3]. Notamment, par rapport aux individus sains, le sang des patients atteints de cancer contient des niveaux accrus d'ADN libre circulant [4], ainsi que d’ARN messager et d’ARN non codant [5]. Les acides nucléiques libres circulants peuvent être libérés passivement dans la circulation, principalement via l’apoptose et la nécrose, mais également par sécrétion active via des vésicules extracellulaires provenant de cellules vivantes. Alors que l'ADN tumorale circulant peut contenir des caractéristiques génétiques cruciales de la tumorigenèse, l'ARN tumoral circulant peut refléter des processus intra-tumoraux dynamiques aux niveaux cellulaire et intercellulaire [6],[7].

Caractéristiques de l'ADN circulant tumoral et possibles implications cliniques
Les altérations génomiques somatiques détectables sur l'ADN tumoral curculant incluent les mutations, les réarrangements chromosomiques, et les anomalies du nombre de copies (copy number aberrations). D’autres caractéristiques propres au ctDNA sont : des altérations épigénétiques spécifiques, comme les profils de méthylation, ou des tailles de fragments d’ADN différentes.

Des informations sur la transcription spécifique de la tumeur peuvent également être obtenues à partir de l’analyse de l'ADN circulant tumoral en étudiant la profondeur de couverture inter-nucléosomique (inter-nucleosome depth coverage), car la position des nucléosomes reflète l’activité transcriptionnelle. Dans les tumeurs induites par des virus , l’analyse quantitative des séquences virales possède une valeur diagnostique. TSS = Transcription Start Sites (sites de démarrage de la transcription).

Cependant, l’absence de standardisation des méthodes de détection des cellules tumorales circulantes [8], ainsi que le taux élevé de faux négatifs des tests de l'ADN tumoral circulant, indiquent la nécessité de progrès technologiques supplémentaires pour soutenir la standardisation de la biopsie liquide [9]. L’ARN tumoral circulant est un biomarqueur émergent susceptible de fournir des informations uniques non présentes dans les cellules tumorales circulantes et le ADN tumoral circulant.

Les caractéristiques uniques des acides nucléiques tumoraux circulants sont étroitement liées à leur mode de libération et à la cinétique de leur élimination [10],[11].

Outre le sang, d’autres approches non invasives — utilisant l’urine, la salive ou le plasma séminal — ainsi que des méthodes invasives utilisant le liquide céphalo-rachidien et les épanchements pleuraux et péritonéaux, ont été utilisées pour analyser les acides nucléiques tumoraux circulants [12],[13],[14]. Une revue récente a discuté des propriétés des ADN tumoraux circulants provenant de différents fluides corporels, offrant une synthèse complète des particularités de l'ADN tumoral circulant selon la source [14]. Par exemple, les ADN tumoraux circulants détectés dans l’urine sont composés de fragments plus courts ( inférieure à 100 paires de base) provenant du plasma filtré par les glomérules (petits réseaux de vaisseaux sanguins du rein impliqués dans la filtration des déchets), ainsi que de fragments plus longs libérés directement par des cellules tumorales du tractus urinaire [14],[15]. La salive a été proposée comme source potentielle d' ADN tumoral circulant provenant de tumeurs locales, mais les fragments y sont très courts (40–60 paires de base) [14].

La concentration d'ADN tumoral circulant peut également varier d’un compartiment à l’autre. Par exemple, la concentration en ADN tumoral circulant dans le liquide céphalo-rachidien est plus élevée que dans le plasma [16], probablement en raison du nombre moindre de cellules immunitaires (comparé au sang) susceptibles de contribuer d'ADN circulant libre. De même, les épanchements pleuraux et péritonéaux constituent une source plus riche d' ADN tumoral circulant que le plasma, en raison de leur proximité immédiate avec les tumeurs qui libèrent ces molécules [14],[17]. Par ailleurs, les niveaux d' ADN circulant libre sont relativement plus élevés dans le plasma séminal que dans d’autres fluides corporels, en fonction de l’activité sexuelle, de l’abstinence et de la composition individuelle du sperme [14],[18].

Signification des acides nucléiques tumoraux circulants

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Mécanismes de libération des acides nucléiques tumoraux circulants

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Il existe encore d’importantes lacunes dans nos connaissances concernant la présence, les fluctuations et les caractéristiques de l'ADN tumoral circulant, ainsi que leurs rôles éventuels dans la résistance tumorale et l’évolution des tumeurs.

Le renouvellement des cellules hématopoïétiques a été proposé comme la source la plus importante de l'ADN libre circulant dans le sang, principalement lié à la mort cellulaire par apoptose [19],[20]. Les cellules cancéreuses peuvent subir une mort cellulaire, soit par apoptose, soit par nécrose, entraînant la libération de l'ADN tumoral circulant [21]. L’apoptose et la nécrose sont considérées comme des contributeurs majeurs à la libération de l'ADN tumoral circulant, mais leur contribution exacte demeure inconnue [19],[22],[23].

Apoptose

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L’apoptose est une forme de mort cellulaire programmée permettant de maintenir l’équilibre homéostatique. Elle est exécutée par des caspases, conduisant au rétrécissement cellulaire, à la condensation de la chromatine et à la fragmentation. Les contenus cellulaires, y compris les acides nucléiques, sont ensuite emballés dans des corps apoptotiques qui les protègent de la digestion par les nucléases circulantes. Les corps apoptotiques sont ensuite éliminés par phagocytose, digérés enzymatiquement et libérés sous forme de débris solubles [24],[25].

Les caractéristiques de l'ADN permettent d’indiquer leur origine. Il existe de solides preuves que la distribution des tailles des fragments de l'ADN libre circulant n’est pas aléatoire et possède un motif visible en électrophorèse sur gel [26]. La taille des fragments de l'ADN libre circulant dépend du nombre de nucléosomes autour desquels l’ADN est enroulé [27],[22]. La taille de fragment la plus fréquente est de 167 paires de base, correspondant à l’ADN autour d’un nucléosome (147 paires de base) plus un ADN liant de 20 paires de base qui protège l’ADN de la coupure [26],[28],[29]. Cette caractéristique de l'ADN libre circulant résulte principalement de la fragmentation internucléosomale de l’ADN lors de l’apoptose non protégées par les histones. Une partie de l'ADN libre circulant peut rester enroulée autour de nucléosomes et circuler sous forme de nucléosomes [26].

Nécrose

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La nécrose est également considérée comme une source importante d'ADN libre circulant chez les patients atteints de cancer [27],[10]. Contrairement à l’apoptose — dont le but est d’éliminer les cellules anormales ou inutiles — la nécrose est une réponse plus rapide et directe à l’environnement tumoral défavorable. Les cellules nécrotiques présentent des dysfonctionnements des organites et des altérations de la membrane plasmique, ce qui peut entraîner la libération aléatoire de composants cellulaires. Cela expose l’ADN tumoral à des agents dégradatifs intra- et extracellulaires tels que des nucléases et des radicaux libres [27],[7],[23]. En raison de cette libération non systématique et de la digestion de l’ADN lors de la nécrose, on pense que des fragments beaucoup plus longs — atteignant plusieurs kilobases ) — sont relâchés dans la circulation [7],[22]. Ainsi, la présence de grands fragments constitue une caractéristique utile pour identifier l'ADN libre circulant dérivé de la nécrose [7].

Autre mécanismes

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  • Les cellules tumorales circulantes peuvent constituer une source d'ADN tumorale circulant [10],[30],[31]. Lorsqu'elles sont libérées dans la circulation, elles sont soumises à diverses contraintes biophysiques telles que les forces hémodynamiques, la rapidité du flux sanguin, les collisions avec les éléments du sang. Ces phénomènes peuvent entraîner la rupture des cellules tumorales circulantes et la libération d’acides nucléiques [32],[33]. Ce mécanisme proposé de libération d'ADN tumorale circulant n’est probablement pas cliniquement pertinent [34]. En effet, les équivalents génomiques de l'ADN tumorale circulant sont 100 à 1000 fois plus élevés que ceux des cellules tumorales circulantes, et les quantités de l'ADN tumorale circulant ne correspondent pas au nombre de cellule tumorale circulante [7],[35],[36]. L'ADN tumorale circulant est souvent détecté même lorsque les cellules tumorales circulantes sont indétectables, mais jamais l’inverse [11].
  • L’instabilité chromosomique peut conduire à la libération passive d’ADN tumoral. L’instabilité chromosomique est une caractéristique courante du cancer et peut entraîner la libération passive d'ADN tumoral circulant [37],[38]. L'ADN tumoral circulant peut être libéré via les micronoyaux, des sous-structures nucléaires contenant de l’ADN chromosomique ayant été ségrégé de manière aberrante durant la mitose et possédant leur propre enveloppe nucléaire. Plusieurs micronoyaux peuvent se former, avec une fréquence accrue dans les cellules cancéreuses. Ces sous-organites ont été proposés comme transporteurs possibles d’ADN vers l’espace extracellulaire [22].
  • La contribution possible d’autres types de mort cellulaire à la libération d’ADN tumoral circulant demeure incertaine comme la parthanatose, la pyroptose, la ferroptose, la nécroptose et l’oncose.

Facteurs influençant la libération des acides nucléiques tumoraux circulants

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Les déterminants moléculaires de la libération de l'ADN tumoral circulant sont mal compris mais jouent un rôle clé.

Radiothérapie

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La radiothérapie provoque une libération de DNA tumoral circulant de manière spécifique au type cellulaire. La radiothérapie induit la nécrose et est considérée comme une cause potentielle de libération d'ADN libre circulant d’origine nécrotique. Une hausse transitoire des niveaux d'ADN libre circulant a été observée après le traitement, suivie d’une diminution après une à deux semaines [39]. Fait intéressant, une diminution de 90 % de l'ADN tumoral circulant a été observée après la radiothérapie, plutôt qu’une augmentation attendue en réponse à l’induction de la mort cellulaire [40]. Cette baisse de l'ADN tumoral circulant a été proposée comme argument contre la nécrose en tant que principal mécanisme de libération de l'ADN tumoral circulant [41]. Le type de mort cellulaire dépend du type cellulaire et des altérations moléculaires présentes [42].

Sénescence cellulaire

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La sénescence cellulaire est un arrêt permanent du cycle cellulaire déclenché par divers stimuli intrinsèques et extrinsèques, comme le stress ou les dommages à l’ADN lors des traitements cytotoxiques [43]. La sénescence est un facteur réduisant la libération de l'ADN libre circulant La sénescence induite par irradiation ionisante entraîne une baisse de la libération d'ADN libre circulant, tandis que l’induction de l’apoptose dans des cellules cancéreuses sénescentes provoque l’effet inverse [42] .

Hypoxie

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L’hypoxie a un rôle modulateur dans la libération de l'ADN tumoral circulant dans les tumeurs hypoxiques. L’hypoxie, état de réduction en oxygène par rapport aux besoins des tissus, est une caractéristique fondamentale du cancer liée à la croissance tumorale incontrôlée. Expérimentalment, les niveaux d'ADN tumorale circulant dans le sang augmentent significativement après exposition à une hypoxie intermittente [44]. À l’inverse, une hypoxie prolongée a montré un effet négatif sur la libération [45]. Le degré d’hypoxie, particulièrement dans les tumeurs fortement hypoxiques, pourrait aider à identifier les tumeurs produisant de grandes quantités d'ADN tumoral circulant [7].

Propriétés des acides nucléiques tumoraux circulants

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La demi-vie estimée de l'ADN tumoral circulant dans la circulation varie de quelques minutes à 1–2 heures [27],[11],[46],[47] ce qui suggère que l’analyse de l'ADN tumoral circulant constitue un reflet en temps réel de l’état de la maladie.

La durée de la demi-vie de l'ADN tumoral circulant dépend de nombreux facteurs, tels que : son encapsulation dans des vésicules membranaires, son association à des complexes protéiques, le type de tumeur, et le traitement reçu [27]. Les interactions entre l’ADN et les protéines circulantes modulent la dégradation et l'élimination de l'ADN libre circulant Les interactions entre molécules d’ADN et complexes protéiques circulants influencent la vitesse de clairance et de dégradation de l'ADN libre circulant [7],[47]. Ces entités macromoléculaires — comprenant l'ADN libre circulant et anticorps monoclonaux, albumine ou nucléosomes — peuvent entraver l’accès des DNases et ralentir la dégradation de l'ADN libre circulant [48]. La clairance peut également être affectée lorsque de l'ADN libre circulant est associé à des vésicules extracellulaires, car leur membrane le protège de la dégradation [47]. L’absorption de l'ADN libre circulant par diverses cellules (adsorption aux protéines membranaires ou internalisation) pourrait aussi influer sur sa clairance [47],[49]. La clairance de l'ADN libre circulant dépend aussi de l’état physiologique global du patient et de facteurs associés tels que : intervention chirurgicale [49], sepsis [50], vascularisation tumorale [47].

Après libération passive ou active [11],[22], l'ADN tumoral circulant — comme l'ADN libre circulant — est éliminé principalement par : le foie, la rate, et dans une moindre mesure les reins [27],[22],[34].

Bien que le motif de l'ADN libre circulant soit bien établi, l'ADN libre tumoral est en général plus court. L'explication de la courte taille de l'ADN libre tumoral repose sur : L'ADN libre tumoral peut être lié à des facteurs de transcription, ce qui le protège des nucléases, même lorsqu’il ne fait que 20–90 paires de base [51]. Les régions hypométhylées, moins compactes, seraient plus sensibles à la digestion par les nucléases [4]. Certains processus tissulaires ou spécifiques au type de tumeur (ex. organisation des nucléosomes) pourraient aussi influencer la longueur des fragments [52].

Il existe de fortes preuves que l’ARN cellulaire est rapidement dégradé lors de l’apoptose [53] : Une décroissance globale de l’ARN messager se produit tôt après le déclenchement apoptotique — avant la dégradation de l’ADN — en lien avec la perméabilisation de la membrane mitochondriale externe [53]. Cette perméabilisation entraîne la libération des ribonucléases responsables de la dégradation de l’ARN messager [53].

L’ARN messager ne représente qu’environ 2,1 % des ARN extracellulaires totaux [54]. Les petits ARN non codants sont étonnamment stables dans le plasma des patients atteints de cancer [55]. En revanche, les longs ARN non codants ont une stabilité comparable à celle des ARN messager [54]. La majorité des ARN non codants sont libérés dans des vésicules ou des complexes protéiques, qui sont éliminés rapidement de la circulation, principalement par les macrophages [56].


Utilité clinique des acides nucléiques tumoraux circulants

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Utilité clinique de l’ADN tumoral circulant

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La biopsie liquide basée sur l’ADN tumoral circulant permet une évaluation minimale invasive et en temps réel de l’hétérogénéité tumorale et de la réponse au traitement. En effet, elle capture l’ADN tumoral circulant libéré par différents sous-clones tumoraux qui ne sont pas forcément échantillonnés lors d’une biopsie tissulaire localisée [19].

Les mutations détectées dans l’ADN tumoral circulant montrent une concordance allant jusqu’à 90 % avec les tumeurs solides correspondantes [19],[57],[58]. Les discordances entre l’ADN tumoral circulant et analyses tissulaires concernent surtout les patients présentant de faibles niveaux de l’ADN tumoral circulant [57]. Comme l’ADN tumoral circulant reflète la maladie systémique et qu’il est plus abondant que les cellules tumorales circulantes [59],[60], son analyse peut fournir une mesure plus précise de la charge tumorale et de l’hétérogénéité, avec une meilleure sensibilité et spécificité que l’analyse des tumeurs solides [19] ou des cellules tumorales circulantes [59]. Des études comparant les tumeurs primaires, les cellules tumorales circulantes et l’ADN tumoral circulant permettent d’obtenir un panel plus complet de biomarqueurs pour le suivi de la maladie. En raison de la facilité et de la faisabilité des tests répétés, l’ADN tumoral circulant est devenu une alternative précieuse à la biopsie tissulaire pour surveiller la progression de la maladie et prédire les résultats cliniques [61],[62].

Les applications cliniques potentielles de l’ADN tumoral circulant sont : le dépistage et détection précoce de la maladie résiduelle minimale, la caractérisation tumorale, l'évaluation de l’efficacité du traitement et la surveillance de la rechute [63],[64]. Cependant, son analyse doit être spécifiquement adaptée à chaque contexte clinique, en tenant compte des variables pré-analytiques et analytiques propres à chaque utilisation [65]. Les variables pré-analytiques sont : choix du tube de prélèvement; délai de traitement de l’échantillon ; volume de sang ; technique d'isolement de l'ADN libre circulant d’isolement ; méthodes de contrôle qualité [66]. Le moment du prélèvement est crucial, car la libération de l’ADN tumoral circulant fluctue dans le temps [7],[19],[67].

Le processus de coagulation provoque une augmentation de la lyse cellulaire, entraînant une hausse de l'ADN libre circulant de haut poids moléculaire. Ainsi, l’analyse de l’ADN tumoral circulant peut être compromise lorsqu’on utilise le sérum plutôt que le plasma [68]. Le plasma est donc considéré comme l’échantillon le plus approprié pour l’analyse de l’ADN tumoral circulant [69],[70]. Les vésicules extracellulaires constituent une source plus stable de certains micro ARN, d’autres micro ARN sont mieux isolés à partir du plasma . L’hématopoïèse clonale peut en partie fausser les mesures de l’ADN tumoral circulant[2].

Les niveaux d’ADN tumoral circulant ont montré une corrélation avec la taille tumorale, le stade de la maladie et un pronostic défavorable dans de nombreuses études [7],[19],[36],[71]. Cependant, les données révèlent également une variabilité interindividuelle importante parmi des patients atteints du même cancer ou de cancers différents, ce qui rend l’évaluation de l'ADN tumoral circulant complexe [7],[34],[36],[57].

Actuellement, l’analyse de l’ADN tumoral circulant est celle qui possède la plus forte validité clinique parmi les biomarqueurs issus de la biopsie liquide, et elle est la plus proche d’une mise en œuvre en pratique courante. Cela est particulièrement vrai pour le génotypage des maladies avancées, mais ses limitations doivent être prises en compte dans l’interprétation des données [65]. Plusieurs tests diagnostiques basés sur l’ADN tumoral circulant ont d’ailleurs été approuvés pour la pratique clinique représentant une étape importante dans l’intégration des biopsies liquides [19],[2].

Toutefois, le besoin d’une standardisation accrue des phases pré-analytiques et des méthodes de détection de l’ADN tumoral circulant demeure le défi majeur [72]. En 2018, l'American Society of Clinical Oncology et le College of American Pathologists ont souligné le manque de preuves concernant la validité clinique et l’utilité de la majorité des tests de l’ADN tumoral circulant en dehors des essais cliniques, en raison de disparités dans les résultats [73].

Utilité clinique de l’ARN tumoral circulant

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Sources

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Références

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