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Complexe majeur d'histocompatibilité de classe I

type de protéines
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Pour un article plus général, voir complexe majeur d'histocompatibilité.

Les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I ont la tâche de présenter des peptides à la surface des cellules pour qu’ils soient reconnus par les lymphocytes T CD8+ aussi appelé lymphocytes T cytotoxiques via le récepteur des lymphocytes T. Les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I (CMH I) sont des glycoprotéines retrouvées de façon quasi-ubiquitaire à la surface des cellules nucléées des vertébrés à mâchoires (le CMH I est présent sur toutes les cellules nucléées sauf les cellules germinales).

Représentation schématique du CMH de classe I.

Elles jouent aussi un rôle dans la reconnaissance du soi et du non soi. Les lymphocytes NK, au contraire, ne portent pas de récepteur des lymphocytes T. Ils ne reconnaissent pas d’antigènes via des peptides présentés par le CMH-I. Leur fonctionnement repose sur un équilibre entre récepteurs activateurs et inhibiteurs, notamment par leurs récepteurs inhibiteurs (KIR, NKG2A) qui ,en reconnaissant le CMH-I, inhibent l’attaque. L'absence de CMH-I déclenche l'attaque par une synapse immunologique activatrice.

Description

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Il est composé d'une chaîne lourde alpha et d'une chaîne légère, la microglobuline bêta 2. Les domaines α1 et α2 de la chaîne lourde forment une poche qui contient un peptide antigénique d'environ neuf acides aminés et de masse 12 kDa. Le complexe CMH I associé à ce peptide antigénique est reconnu par les lymphocytes T CD8 qui participent à la surveillance immunitaire.

Une diminution de l'expression du CMH I à la surface des cellules déclenche l'activité des lymphocytes NK qui détruisent la cellule. Ceci permet d'éliminer les cellules tumorales ou infectées qui échappent au système immunitaire « classique » en diminuant l'expression du CMH I.

Fonctions

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Mécanisme d'assemblage du complexe de chargement de peptide et du peptide et contrôle de qualité Les hétérodimères de CMH I réceptifs aux peptides sont recrutés par la calréticuline vers le complexe de chargement de peptide et forment le complexe de chargement de peptide entièrement assemblé, composé de deux modules d’édition. Le transporteur de peptides TAP1/2 transfère les peptides du cytosol vers un « panier moléculaire » formé par les modules d’édition. Deux fenêtres latérales permettent aux peptides de diffuser dans la lumière du réticulum endoplasmique, où ils sont édités par les aminopeptidases résidentes ERAP1/2, puis chargés sur les molécules de CMH I. Après le chargement peptidique facilité par la tapasine et la relecture du complexe peptide/CMH I, le glycan du CMH I devient accessible à l’élagage par GluII en présence de calréticuline. Ainsi, la calréticuline n’a pas besoin de quitter le complexe de chargement de peptide pour permettre l’édition des N-glycanes lorsque la libération du CMH I est restreinte. Les complexes pCMH I dont le glucose a été élagué sont libérés du PLC, puis transitent via l’appareil de Golgi jusqu’à la surface cellulaire. Le complexe de chargement de peptide asymétrique restant demeure ancré dans la membrane, en attente des prochains hétérodimères de CMH I associés à la calréticuline

.

Les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I présentent les peptides à la surface de la cellule. Le complexe CMH-I adopte une structure d’hétérodimères, constituée d’une chaîne lourde polymorphe et de la chaîne légère β2-microglobuline [1],[2]. Après avoir présenté les peptides à la surface cellulaire, les complexes CMH-I sont examinés par les récepteurs des lymphocytes T, permettant aux lymphocytes T CD8+ de reconnaître les peptides antigéniques puis d’éliminer les cellules cancéreuses ou infectées [3].

Les molécules CHM-I se trouvent généralement à la surface des cellules nucléées, formant des complexes trimériques composés d’une chaîne lourde et de la chaîne légère invariante β2-microglobuline. Les chaînes lourdes sont ancrées dans la membrane cellulaire, et les domaines éloignés de la membrane, notamment α1 et α2, forment une structure en sillon assurant la liaison des peptides. Les chaînes lourdes du CHM-I sont connues sous le nom d’antigènes leucocytaires humains, qui sont génétiquement codés par HLA-A, HLA-B et HLA-C pour les gènes classiques du MHC-I, et HLA-E, HLA-F et HLA-G pour les gènes non classiques du CHM-I. Une forte polymorphie existe au sein des gènes du CHM-I, ce qui entraîne différentes variantes alléliques des molécules CHM-I, garantissant ainsi une grande diversité des ligands peptidiques liés et l’unicité des répertoires peptidiques présentés [4]. De plus, la liaison du peptide confère une stabilisation du complexe MHC-I. Une fois chargé en peptides, le CHM-I devient un complexe peptide/CHM-I.

Le peptide présenté détermine la manière dont les cellules T CD8+ traiteront les cellules exprimant le complexe peptide/CHM-I. Lorsque les peptides chargés par le CHM-I sont du « non-soi » avec des structures anormalement altérées, les lymphocytes T CD8+ sont activées après reconnaissance de l’antigène, puis induisent la destruction immunitaire des cellules exprimant ces antigènes aberrants. En revanche, pour les complexes peptide/CHM-I présentant des peptides du « soi », des signaux toniques sont émis, favorisant la survie des cellules [5].

La voie d’assemblage et de construction du CHM-I débute dans le réticulum endoplasmique. Tout d’abord, les néoantigènes classiques et non classiques sont conditionnés dans les protéasomes du cytosol afin d’être fragmentés en peptides néoantigéniques. Ensuite, le transporteur associé au traitement des antigènes (Transporter associated with Antigen Processing TAP) transfère ces peptides vers le réticulum endoplasmique, où ils sont encore raccourcis pour atteindre des tailles optimales (8 à 10 acides aminés) grâce à la fonction aminopeptidase des aminopeptidases du réticulum endoplasmique ERAP1 et ERAP2. La calnexine, une protéine chaperon du CHM-I, joue un rôle essentiel dans le repliement et l’assemblage de la chaîne lourde du CHM-I, formant ainsi une structure partiellement repliée. Par la suite, le complexe de chargement des peptides, constitué des sous-unités TAP1 et TAP2, de la calréticuline, d’ERp57 et de la tapasine , permet le chargement du peptide sur le CHM-I. Les molécules peptide/CHM-I sont ensuite transportées vers la membrane plasmique afin d’être présentées aux lymphocytes T CD8+. Tout défaut dans la production ou le fonctionnement des composants du peptide/CHM-I — tels que les chaînes lourdes HLA, la chaîne légère β2-microglobuline, ou encore les sous-unités impliquées dans la production et le chargement des peptides — perturbera la présentation normale des molécules peptide/CHM-I à la surface cellulaire, et affectera ainsi la reconnaissance immunitaire et la réponse des lymphocytes T CD8+.

Les CMH I jouent un rôle important dans la plasticité neuronale[6],[7].

Régulation moléculaire de l'expression du CMH I

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En tant que complexe protéique immunitaire, l’expression des molécules CMH-I est modulée par de multiples mécanismes. Divers niveaux de régulation peuvent intervenir pour contrôler l’expression du CMH-I, constituant ainsi un réseau de régulation plus fin et plus complexe. Au niveau de la transcription génétique, le principal régulateur des gènes codant les molécules CMH-I est le NLRC5 (Nucleotide-binding oligomerization domain-Like Receptor family Caspase recruitment domain containing 5), également appelé CITA(Class I Transactivator). En se liant à RFX5 et RFXAP, NLRC5 forme un complexe CITA qui agit comme activateur transcriptionnel pour promouvoir l’expression du CMH-I. En tant que membre de la famille des protéines NLR (leucine-rich repeat), NLRC5 constitue également un capteur majeur de détection du stress endogène et exogène ainsi que des infections microbiennes, afin de stimuler l’immunité innée et adaptative [8].

En amont, les molécules interféron (IFN-α, β et γ) augmentent l’expression du CMH-I via la voie JAK/STAT, laquelle active ensuite les fonctions transcriptionnelles de NF-κB et IRF. Ces derniers se lient à la région Enhancer A et à l’interferon-stimulated response element (ISRE) situées dans le promoteur du gène MHC-I, favorisant ainsi son expression .Le NLRC5 peut, en retour, moduler les réponses de l'interféron par différents mécanismes, suggérant qu’une interaction réciproque entre l'interféron et NLRC5 pourrait former une boucle de rétrocontrôle régulant l’expression du CMH-I [9],[10].

Un axe inhibiteur, nouvellement découvert, comprend SUSD6, TMEM127 et le MHC-I et forment un complexe trimoléculaire permettant le recrutement de WWP2, qui induit l’ubiquitination et la dégradation lysosomale du CMH-I. Ce processus conduit à une diminution de l’expression du CMH-I et à une immunité anticancéreuse altérée, réduisant par conséquent la survie des patients atteints de cancer[11].

Par ailleurs, l’expression du CMH-I est également régulée par des mécanismes épigénétiques, tels que la désacétylation des histones, la méthylation de l’ADN et la triméthylation de la lysine 27 de l’histone H3 (H3K27me3) médiée par le complexe répressif Polycomb 2 (PRC2), qui contribuent à limiter l’expression du CMH-I. Conformément à cela, l’administration d’inhibiteurs de ces processus, incluant les inhibiteurs des ADN méthyltransférases (DNMTi) [16] et des histone méthyltransférases [17,18], peut augmenter l’expression du complexe MHC-I [12],[13],[14].

Les ARN non codants constituent un autre volet important des modulateurs épigénétiques, jouant un rôle majeur dans la régulation de l’expression du CMH-I. Le miRNA 34a (miR-34a) est fortement exprimé dans les neurones hippocampiques en développement ; en ciblant le site 3′UTR de l’ARN messager du CMH-I, il réduit ainsi son expression et favorise le développement normal de la morphologie neuronale dans l’hippocampe en maturation [15].

Dans le contexte du cancer, les micro-ARN participent également à la régulation de l’expression du CMH-I, influençant par conséquent le déroulement de l’immunité anticancéreuse. Le micro-ARN 148-3p agit comme un oncogène en ciblant la voie de la calnexine, ce qui supprime l’expression membranaire du CMH-I par les cellules tumorales et inhibe l’immunité anticancéreuse dominée par les lymphocytes T CD8+ dans le cancer colorectal [16]. Des résultats similaires ont été observés dans l’adénocarcinome œsophagien, où les micro-ARN 148-3p et 125a réduisent l’expression du CMH-I et raccourcissent significativement la survie globale des patients atteints de cancer [17].

Rôle du CMH I dans la maladie

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Dans la maladie nommée le syndrome du lymphocyte nu (angl. bare lymphocyte syndrome), on observe une absence d'expression des molécules du CMH I due à l'absence des transporteurs TAP1 et TAP2 nécessaires au transport et à la fixation du peptide antigénique sur la molécule du CMH I.

Notes et références

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  1. Hashimoto K et al. Immunol Rev. 1999 Feb;167:81-100. Conservation and diversification of MHC class I and its related molecules in vertebrates.
  2. Bjorkman PJ et al. J Mol Biol. 1985 Nov 5;186(1):205-10. Crystallization and X-ray diffraction studies on the histocompatibility antigens HLA-A2 and HLA-A28 from human cell membranes.
  3. Sullivan KE et al. J Clin Invest. 1985 Jul;76(1):75-9. Molecular analysis of the bare lymphocyte syndrome.
  1. ↑ (en) Andreas Blees, Dovile Januliene, Tommy Hofmann et Nicole Koller, « Structure of the human MHC-I peptide-loading complex », Nature, vol. 551, no 7681,‎ , p. 525–528 (ISSN 1476-4687, DOI 10.1038/nature24627, lire en ligne, consulté le )
  2. ↑ (en) Kenneth L. Rock, Eric Reits et Jacques Neefjes, « Present Yourself! By MHC Class I and MHC Class II Molecules », Trends in Immunology, vol. 37, no 11,‎ , p. 724–737 (PMID 27614798, PMCID 5159193, DOI 10.1016/j.it.2016.08.010, lire en ligne, consulté le )
  3. ↑ Sykulev Y. Factors contributing to the potency of CD8(+) T cells. Trends Immunol 2023.
  4. ↑ (en) Amanda L. Creech, Ying S. Ting, Scott P. Goulding et John F.K. Sauld, « The Role of Mass Spectrometry and Proteogenomics in the Advancement of HLA Epitope Prediction », PROTEOMICS, vol. 18, no 12,‎ , p. 1700259 (ISSN 1615-9861, PMID 29314742, PMCID 6033110, DOI 10.1002/pmic.201700259, lire en ligne, consulté le )
  5. ↑ (en) Kaja Murali-Krishna, Lisa L. Lau, Suryaprakash Sambhara et Francois Lemonnier, « Persistence of Memory CD8 T Cells in MHC Class I-Deficient Mice », Science, vol. 286, no 5443,‎ , p. 1377–1381 (ISSN 0036-8075 et 1095-9203, DOI 10.1126/science.286.5443.1377, lire en ligne, consulté le )
  6. ↑ « Making and breaking connections in the brain », Knowable Magazine | Annual Reviews,‎ (DOI 10.1146/knowable-081720-3, lire en ligne, consulté le )
  7. ↑ (en) Gene S. Huh, Lisa M. Boulanger, Hongping Du et Patricio A. Riquelme, « Functional Requirement for Class I MHC in CNS Development and Plasticity », Science, vol. 290, no 5499,‎ , p. 2155–2159 (ISSN 0036-8075 et 1095-9203, PMID 11118151, DOI 10.1126/science.290.5499.2155, lire en ligne, consulté le )
  8. ↑ (en) Szilvia Benkő, Elek Gergő Kovács, Felix Hezel et Thomas A. Kufer, « NLRC5 Functions beyond MHC I Regulation—What Do We Know So Far? », Frontiers in Immunology, vol. 8,‎ (ISSN 1664-3224, PMID 28261210, PMCID 5313500, DOI 10.3389/fimmu.2017.00150, lire en ligne, consulté le )
  9. ↑ (en) Andreas Neerincx, Katja Lautz, Maureen Menning et Elisabeth Kremmer, « A Role for the Human Nucleotide-binding Domain, Leucine-rich Repeat-containing Family Member NLRC5 in Antiviral Responses », Journal of Biological Chemistry, vol. 285, no 34,‎ , p. 26223–26232 (DOI 10.1074/jbc.M110.109736, lire en ligne, consulté le )
  10. ↑ (en) Joseph L. Benci, Lexus R. Johnson, Ruth Choa et Yuanming Xu, « Opposing Functions of Interferon Coordinate Adaptive and Innate Immune Responses to Cancer Immune Checkpoint Blockade », Cell, vol. 178, no 4,‎ , p. 933–948.e14 (PMID 31398344, PMCID 6830508, DOI 10.1016/j.cell.2019.07.019, lire en ligne, consulté le )
  11. ↑ Chen X, Lu Q, Zhou H, Liu J, Nadorp B, Lasry A, Sun Z, Lai B, Rona G, Zhang J et al. A membrane-associated MHC-I inhibitory axis for cancer immune evasion. Cell 2023.
  12. ↑ (en) Na Luo, Mellissa J. Nixon, Paula I. Gonzalez-Ericsson et Violeta Sanchez, « DNA methyltransferase inhibition upregulates MHC-I to potentiate cytotoxic T lymphocyte responses in breast cancer », Nature Communications, vol. 9, no 1,‎ , p. 248 (ISSN 2041-1723, PMID 29339738, PMCID 5770411, DOI 10.1038/s41467-017-02630-w, lire en ligne, consulté le )
  13. ↑ Ren J, Li N, Pei S, Lian Y, Li L, Peng Y, Liu Q, Guo J, Wang X, Han Y et al. Histone methyltransferase WHSC1 loss dampens MHC-I antigen presentation pathway to impair IFN-gamma-stimulated antitumor immunity. J Clin Invest 2022, 132.
  14. ↑ (en) Ting Sun, Yanyan Li, Wei Yang et Haibin Wu, « Histone deacetylase inhibition up-regulates MHC class I to facilitate cytotoxic T lymphocyte-mediated tumor cell killing in glioma cells », Journal of Cancer, vol. 10, no 23,‎ , p. 5638–5645 (ISSN 1837-9664, PMID 31737100, PMCID 6843866, DOI 10.7150/jca.34471, lire en ligne, consulté le )
  15. ↑ (en) Yue Hu, Wenqin Pei, Ying Hu et Ping Li, « MiR34a Regulates Neuronal MHC Class I Molecules and Promotes Primary Hippocampal Neuron Dendritic Growth and Branching », Frontiers in Cellular Neuroscience, vol. 14,‎ (ISSN 1662-5102, PMID 33192317, PMCID 7655649, DOI 10.3389/fncel.2020.573208, lire en ligne, consulté le )
  16. ↑ Zheng J, Yang T, Gao S, Cheng M, Shao Y, Xi Y, Guo L, Zhang D, Gao W, Zhang G, et al. miR-148a-3p silences the CANX/MHC-I pathway and impairs CD8(+) T cell-mediated immune Attack in Colorectal cancer. FASEB J. 2021;35:e21776.
  17. ↑ (en) Luigi Mari, Sanne J.M. Hoefnagel, Domenico Zito et Marian van de Meent, « microRNA 125a Regulates MHC-I Expression on Esophageal Adenocarcinoma Cells, Associated With Suppression of Antitumor Immune Response and Poor Outcomes of Patients », Gastroenterology, vol. 155, no 3,‎ , p. 784–798 (DOI 10.1053/j.gastro.2018.06.030, lire en ligne, consulté le )
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