Carbapénème

Les carbapénèmes sont une classe d'antibiotiques naturels ou semi-synthétiques dérivés de la bactérie Streptomyces cattleya. Ils font partie de la grande famille des bétalactamines. Ce sont des antibiotiques à très large spectre qui permettent de traiter certaines infections résistantes à d'autres classes de bétalactamines, comme par exemple en cas de résistance aux pénicillines ou aux céphalosporines. L'émergence de résistances aux carbapénèmes est un phénomène préoccupant en raison de l'absence d'alternative thérapeutique dans un certain nombre de situations cliniques.

Squelette de base des carbapénèmes

Action

Ils agissent en se liant à des protéines bactériennes, les protéines de liaison aux pénicillines (en) (PLP, et plus spécifiquement la PLP-2 et la PLP-3) des bacilles Gram négatifs. Ces PLP sont des transpeptidases, enzymes de synthèse du peptidoglycane qui est le constituant principal de la paroi cellulaire de ces micro-organismes. En inhibant la synthèse du peptidoglycane, les carbapénèmes inhibent la synthèse de la paroi bactérienne ce qui conduit à la lyse des bactéries.

Le spectre d'activité des carbapénèmes est très large. Ces molécules ont une haute affinité pour les PLP, pénètrent plus facilement à travers la paroi des bactéries Gram négatives et sont particulièrement résistantes aux bêta-lactamases. Ces caractéristiques en font des anti-infectieux plus puissants que les pénicillines qui sont plus facilement dégradées par les β-lactamases.

Les indications de ces médicaments dépendent de l'agent choisi (il y en a cinq à ce jour, l'ertapénem, l'imipénem, le doripénem, le tébipénem et le méropénem).

Résistances

Une résistance bactérienne aux carbapénèmes est possible. Entre 2009 et février 2012, 152 épisodes de résistances d'Entérobactéries à ces antibiotiques ont été signalés par les établissements de santé et, ou le CNR Résistance aux antibiotiques ou d’autres laboratoires experts. Ces épisodes sont en nette augmentation de 2009 à 2012 (avec 6 épisodes signalés en 2009, 28 en 2010, 109 en 2011 et 1 sur les deux premières semaines de 2012). Les bactéries les plus souvent impliquées en France de 2009 à 2012 étaient, par ordre de fréquence, K. pneumoniae (dans 59 % des cas), E. coli (22 % des cas) et E. cloacae (12 % des cas) ; un séjour à l'étranger était en cause dans 72 % de ces 152 épisodes.

L'antibiorésistance aux carbapénèmes résulte de plusieurs mécanismes :

1. l'imperméabilité de la paroi cellulaire des bacilles Gram négatifs, qui empêche l'antibiotique de pénétrer dans la bactérie ;
2. la modification des PLP rendant le site d'action non-reconnaissable pour le carbapénème ;
3. le développement de β-lactamases spécifiques appelées « carbapénémases », capables d'inhiber l'action des carbapénèmes.

Récemment, un gène, le NDM-1 (New Delhi metallo-B-lactamase 1), porteur de résistances aux carbapénèmes, s'est développé. On l'a trouvé en Inde et au Pakistan et sur des voyageurs européens ou américains s'étant rendus dans ces pays pour des raisons de tourisme médical. Les conditions sanitaires médiocres de ces pays, liées à l'usage peu précautionneux des antibiotiques, seraient l'une des raisons d'apparition de ce gène, qui a poussé la presse grand public à parler de « super-bactéries » .

En 2016, pour la première fois, une Entérobactérie porteuse d'un gène de résistance aux carbapénèmes a été isolée chez des animaux d'élevage aux États-Unis.

Effets secondaires

Les effets secondaires généraux de la classe comprennent :

• les troubles gastro-intestinaux : nausées, diarrhée, vomissements ;
• l'irritation au site d'injection ;
• éruption cutanée ;
• convulsions, surtout pour l'imipénem) ;
• des troubles hématologiques (leucopénie, neutropénie, éosinophilie) ;
• l'élévation d'enzymes hépatiques, traduisant une destruction des cellules du foie (cytolyse hépatique) ;
• la colite pseudomembraneuse à C. difficile.

Le risque d'allergie croisée avec les autres bétalactamines (pénicillines, céphalosporines, monobactames) avait été initialement estimé à 50 % mais semble en réalité bien plus faible, inférieur à 10 % voire de l'ordre de 1%).

Synergie

• l'association aux aminoglycosides.

Interactions médicamenteuses

Les interactions suivantes sont décrites dans la littérature :

• un cas de diminution des taux sériques d'acide valproïque, un antiépileptique ;
• augmentation de l'effet anticoagulant des AVK.

Tableau d'efficacité

Voici un tableau d'efficacité potentiel des Bêta-lactamines.

Légende :

• spectre utile ;
• non couvert ;
• intermédiaire / résistance fréquente ;
• CG+ : Cocci gram + ;
• BGN : bacilles gram négatif ;
• BG+ : Bacilles gram +.

Bactéries aérobies

Bactéries aérobies

	Gram +	Gram -
Cocci	*Staphylocoque (coccis en amas) : à coagulase neg aureus Streptocoque (cocci en chainettes) : pyogenes du groupe A, pneumoniae autres streptocoques : groupe D (bovis) ... Enterocoques : (diplocoques) enterococcus fecalis (ressemblent aux streptocoques)	Nesseria (2 principaux cocci gram -) meningitidis (meningocoque) gonorrhoeae Cocco-baciles (germes en pédiatrie): Moraxella Branhamella catarrhalis
Bacilles	"Listeria monocytogenes (le seul BG+ a connaître)" "corynebacteirum diphteriae" Bacillus anthracis	Enterobacteries : E. Coli (ETEC, EPEC, EHEC), Klebsiella, enterobacter, serratia, proteus, samlonella, shigella, yersinia pestis / enterocolitica Autres BGN : campylobacter, heliicobacter pilori et jejuni, vibrio cholerae, pasteurella, haemophilius influenzae HACEK (Haemophilus, Actinobacillus, Cardiobacterium, Eikenella, Kingella) bordetella pertussis, legionella (intracellulaire facultatives ) morsures griffures : Bartonella henselae, Francisella tularensis (griffe du chat) pseudomonas (a part)

Bactéries anaérobies

Bactéries anaérobies

	Gram +	Gram -
Bacilles	Clostridium (principaux BG+ anaerobies): tetani, botulinum, perfringens, difficile propionibacterium acnes actinomyces	bacteroides fragilis fusobacterium morsures griffures : Pasteurella multocida (chien, anaerobie facultative)
Cocci	Peptostreptoccucs sp.

Autres bactéries

Autres bactéries

Intracellulaires	Spirochètes (bactéries hélicoïdales Gram -)	Mycobacteries = BAAR	Nocardia
chlamydia (trachomatis, psitacci, pneumoniae) mycoplasme (pulmonaire), ureaplasma urealyticum (uro genital) rickettsia	treponema (pallidum ) borrelia (burgdorferi = lyme) Leptospira	tuberculosis Leprae mycobacteries atypiques (avium, xenopi)	Pneumoystis joriveci

Autres bactéries

Germes Intracellulaires facultatifs	Germes Intracellulaires obligatoires
legionella (BGN aerobie) bordetella pertussis : coqueluche (BGN aerobie) Mycobacterium tuberculosis: tuberculose (mycobacterie) Salmonella typhi: fièvre typhoïde (BGN aerobie) Brucella sp: brucellose (?) Legionella pneumophila: légionellose (BGN aerobie) Listeria monocytogenes: listériose (BG+ aerobie) Francisella tularensis: tularémie (?)	Mycobacterium leprae: lèpre (mycobacterie) Rickettsia sp: fièvre boutonneuse, typhus Coxiella burnetii: fièvre Q Chlamydia trachomatis: trachome, pneumopathies (intracellulaire)

Voie d'administration

Tous les carbapénèmes sont administrés par injection, à l'exception du tébipénem qui existe sous forme de comprimés.