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Infection chronique active à virus Epstein-Barr

L'infection chronique active à virus Epstein–Barr est généralement définie comme des manifestations cliniques d'une infection à virus Epstein-Barr durant au moins 3 mois, avec un taux élevé du virus Epstein–Barr dans les tissus ou dans le sang, sans preuve d’immunodéficience sous-jacente connue .

Présence de virus d'Epstein-Barr dans des lymphocytes T (A) Coloration à l’hématoxyline et à l’éosine : des lymphocytes de petite à moyenne taille, sans atypies significatives, infiltrent le caillot médullaire. (B) Hybridation in situ de l’ARN codé par l’EBV : les lymphocytes colorés en brun sont positifs pour l’ARN de l’EBV.

Dans la 5ᵉ édition de la Classification de l’Organisation mondiale de la santé des tumeurs hématolymphoïdes révisée en 2022, l'infection chronique active à virus Epstein–Barr est répertoriée parmi les proliférations et lymphomes lymphoïdes T et NK EBV-positifs de l’enfant et est dénommée maladie systémique chronique active à virus Epstein-Barr [1],[2].

L'infection chronique active à virus Epstein–Barr est une maladie potentiellement mortelle ; il est donc nécessaire d’établir des méthodes diagnostiques et des stratégies thérapeutiques appropriées afin de favoriser une prise en charge clinique optimale de la maladie.

Épidémiologie

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L' infection chronique active à virus Epstein–Barr est la plus fréquente en Asie de l’Est ; toutefois, elle a été documentée au Mexique et, plus rarement, dans les pays occidentaux. La raison de ce schéma de distribution reste inconnue ; cependant, une prédisposition génétique des individus atteints de cette infection a été évoquée. Un rapport antérieur a montré une corrélation positive entre lL' infection chronique active à virus Epstein–Barr et l’antigène leucocytaire humain (HLA) A26, fréquemment observé chez les populations d’Asie de l’Est [3]. L' infection chronique active à virus Epstein–Barr a d’abord été identifiée comme une maladie de l’enfance. Cependant, à mesure que les médecins prennent davantage conscience de cette maladie, de plus en plus de cas d'infection chronique active à virus Epstein–Barr chez l’adulte sont rapportés. L’âge moyen d’apparition de 82 patients atteints d'infection chronique active à virus Epstein–Barr inclus dans une enquête nationale japonaise était de 11,3 ans [4]. Toutefois, l’âge médian de 100 patients inclus dans une enquête plus récente, menée entre 2016 et 2018, était de 21 ans, et le nombre d’adultes (≥ 20 ans) atteints dépassait celui des patients pédiatriques [5]. Dans ces enquêtes, le pronostic des patients plus âgés (âge de début plus de 7 ans) ou des patients présentant une infection chronique active à virus Epstein–Barr à début adulte était moins favorable que celui des patients plus jeunes [4],[5].

Histoire de la maladie

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L’infection primaire par le virus Epstein–Barr chez les adolescents et les jeunes adultes entraîne souvent une mononucléose infectieuse, caractérisée par de la fièvre, une lymphadénopathie et un mal de gorge [6]. D’autres signes et symptômes incluent une splénomégalie, une hépatomégalie, une lymphocytose et une dysfonction hépatique. La fièvre et la lymphadénopathie disparaissent généralement en deux semaines après le début de la maladie, mais peuvent persister pendant un mois, voire plus longtemps dans de rares cas. Le virus d'Epstein-Barr est présent dans les cellules B circulantes, et le niveau d’ADN viral du virus Epstein–Barr est élevé dans le sang pendant le premier mois de la maladie. Les réponses immunitaires innée (en particulier les cellules NK) et acquise (cellules CD4 et CD8 spécifiques du virus) jouent un rôle essentiel dans l’élimination de l’infection [7].

Le contrôle initial du virus Epstein–Barr chez les personnes en bonne santé implique les cellules NK, capables de détruire les cellules infectées par le virus [8],[9]et de sécréter de l’interféron gamma, qui inhibe la prolifération des cellules B, ainsi que les monocytes, qui libèrent des chimiokines en réponse à l’infection virale (5). Une importante expansion clonale ou oligoclonale des cellules CD8 est observée durant la mononucléose infectieuse [10]. La majorité de ces cellules CD8 sont initialement dirigées contre les antigènes lytiques du virus, puis subissent rapidement une apoptose . Ces patients présentent des taux modérément élevés d’anticorps dirigés contre les antigènes lytiques du virus Epstein–Barr ainsi que des anticorps contre les antigènes nucléaires du virus (EBNA), y compris EBNA1.

De rares patients infectés ou réactivant le virus Epstein–Barr développent une maladie qui ne se résout pas. Certains développent une mononucléose infectieuse fulminante et décèdent en quelques jours ou semaines après l’infection primaire. D’autres présentent une évolution chronique avec des symptômes persistants ou intermittents de type mononucléose infectieuse — fièvre, lymphadénopathie persistante, splénomégalie et hépatite à virus Epstein–Barr. Ces patients sont incapables de contrôler l’infection, et leurs tissus montrent une infiltration par des cellules T, NK, ou plus rarement B à virus Epstein–Barr-positives. Ils présentent des taux de virus Epstein–Barr très élevés et persistants dans le sang. Cette entité est appelée maladie chronique active à virus Epstein–Barr.

Certains patients atteints de maladie chronique active à virus Epstein–Barr présentent une activité altérée des cellules NK [11] ou des cellules T [12],[13],[14] contre les cellules infectées par virus Epstein–Barr. De plus, une diminution du nombre de cellules T spécifiques du virus Epstein–Barr a été décrite chez ces patients (10). Contrairement aux personnes en bonne santé atteintes de mononucléose infectieuse, les patients souffrant de maladie chronique active à virus Epstein–Barr ont souvent un faible nombre du cellules CD8 spécifiques de l’virus Epstein–Barr [13]. Une étude récente a montré que les patients atteints de maladie chronique active à virus Epstein–Barr ou de mononucléose infectieuse présentent une diminution du répertoire du récepteur des cellules T et une expansion clonale des cellules T dans le sang périphérique, comparés aux porteurs sains du virus Epstein–Barr [15]. Beaucoup d’entre eux présentent des niveaux extrêmement élevés d’anticorps dirigés contre les protéines lytiques du virus Epstein–Barr et l’absence d’anticorps contre EBNA1 [14].

Caractéristiques cliniques

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L'infection chronique active à virus Epstein–Barr se caractérise par des symptômes persistants de type mononucléose infectieuse, tels que fièvre, adénopathies et hépatosplénomégalie. Les patients atteints d' infection chronique active développent fréquemment des atteintes systémiques d’organes, telles que : histiocytose hémophagocytaire, ulcère gastroduodénal, pneumonie interstitielle, vascularites, uvéite, insuffisance hépatique et les anévrismes des artères coronaires. Bien que certains patients présentent des symptômes graves qui s’aggravent rapidement, d’autres restent stables sans traitement.

Le lymphome à type d'hydroa vacciniforme et l'allergie sévère à la piqûre d'insecte sont parfois observées chez les patients atteints d'infection chronique active à virus Epstein–Bar. Le lymphome à type d'hydroa vacciniforme est une dermatose photosensible caractérisée par des lésions vésiculaires sur les zones de peau exposées au soleil, qui guérissent ensuite en laissant des cicatrices atrophiques [16]. L'allergie sévère à la piqûre d'insecte est une réaction cutanée caractérisée par un gonflement, une réaction œdémateuse et des ulcères profonds au niveau des sites de piqûres d’insectes (ou de moustiques) et même d’injections vaccinales.Le lymphome à type d'hydroa vacciniforme et l'allergie sévère à la piqûre d'insecte sont considérés comme des variantes cutanées des troubles lymphoprolifératifs T/NK EBV-positifs et sont répertoriés comme maladies indépendantes dans la Classification de l’OMS des tumeurs hématolymphoïdes [2]. Toutefois, ces deux affections peuvent se chevaucher et évoluer vers des formes plus graves. Ainsi, l'infection chronique active à virus Epstein–Barr doit être envisagée lorsque des patients atteints de lymphome à type d'hydroa vacciniforme ou d'allergie sévère à la piqûre d'insecte présentent des symptômes systémiques persistants et/ou une atteinte viscérale.

Au cours de l’évolution de l'infection chronique active à virus Epstein–Barr, des hémopathies malignes peuvent apparaître, notamment la leucémie agressive des cellules NK et le lymphome NK/T extranodal de type nasal [4],[17]. Ces hémopathies peuvent se développer plusieurs mois, voire plusieurs décennies, après le début de la maladie.

Diagnostic

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Quatre critères impératifs sont nécessaires pour parler d'infection chronique active à virus Epstein-Barr;

Symptômes persistants ou récurrents de type mononucléose infectieuse pendant plus de 3 mois

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Les symptômes de type mononucléose infectieuse comprennent la fièvre, le gonflement des ganglions lymphatiques et une hépatosplénomégalie. Des complications supplémentaires peuvent survenir, notamment au niveau : hématologique, digestifs, neurologiques, pulmonaires, oculaires, dermique (telles que le trouble lymphoprolifératif de type hydroa vacciniforme et la réaction allergique sévère aux piqûres de moustiques) et cardiovasculaire (comme les anévrismes et les affections valvulaires). Le syndrome d’activation macrophagique dû à une infection primaire à virus d'Epstein-Barr n’est pas considéré comme une infection chronique active à virus Epstein–Barr . En revanche, le trouble lymphoprolifératif de type hydroa vacciniforme et la réaction allergique sévère aux piqûres de moustiques accompagnés de symptômes systémiques persistants et/ou d’une atteinte d’organe sont considérés comme des formes d' infection primaire à virus d'Epstein-Barr. Les patients atteints d' infection primaire à virus d'Epstein-Barr développent souvent, au cours de la maladie, une lymphohistiocytose hémophagocytaire, un lymphome T/NK, ou une leucémie. Cependant, le diagnostic d' infection primaire à virus d'Epstein-Barr demeure celui de maladie primaire.

Détection d’un nombre accru de génomes du virus dans le sang périphérique et/ou dans les tissus atteints

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Plus de 10 000 UI/mL d’ADN du virus d'Epstein-Barr sont détectés dans les échantillons de sang total à l’aide d’une réaction de polymérisation en chaîne en temps réel (PCR en temps réel). Une hybridation in situ de l’ARN EBER est réalisée pour détecter les cellules EBV-positives dans un tissu. Les techniques biologiques décrivent précédemment sont impératifs. Les autres techniques: ELISA, immufluorescence sont moins performantes.

La mesure de la charge virale en ADN du virus Epstein-Barr par PCR en temps réel est couramment utilisée pour le diagnostic ou le suivi des maladies associées au virus Epstein-Barr [18]. Les patients atteints d'infection chronique active à virus Epstein-Barr présentent souvent des charges en ADN extrêmement élevées dans le sang périphérique [19],[20]. La PCR en temps réel peut évaluer la charge virale dans le sang total ou dans d’autres fractions sanguines, telles que les cellules mononucléées du sang périphérique et le plasma.

Le choix du compartiment sanguin à analyser doit donc tenir compte du statut et de l’étiologie de la maladie. La charge virale en ADN augmente dans toutes les fractions sanguines lors de la phase active de l'infection chronique active à virus Epstein-Barr, alors que l’ADN dans le plasma ou le sérum peut être indétectable en phase inactive [19]. Par conséquent, l’évaluation dans le sang total ou dans les cellules mononucléées est privilégiée pour le diagnostic. Cependant, chez les patients en phase active, les charges virales plasmatiques en ADN sont souvent plus élevées que celles des patients en phase inactive [20]. Dans une étude, la charge virale plasmatique d’ADN était plus fiable que celle des cellules mononucléées pour différencier l’activité de la maladie dans l'infection chronique active à virus Epstein-Barr de type NK [21]. Ainsi, la charge virale plasmatique en ADN est plus étroitement corrélée à l’activité de la maladie que celle mesurée dans les cellules mononucléées ou le sang total.

Les seuils diagnostiques de charge virale en ADN ne sont pas encore clairement établis. Mais dans les directives actualisées, une charge virale en ADN supérieure à 10 000 UI/mL dans le sang total est proposée comme valeur seuil diagnostique de l'infection chronique active à virus Epstein-Barr. Toutefois, une charge virale élevée peut également être observée dans d’autres maladies associées au virus et parfois chez des individus sans manifestations cliniques. L'infection chronique active à virus Epstein-Barr ne peut donc pas être diagnostiquée uniquement sur la base de la charge en ADN du virus Epstein-Barr.

La recherche d'anticorps n'a aucun intérêt dans le diagnostic de cette maladie [22].

Détection de cellules T ou NK infectées par le virus dans le sang périphérique et/ou dans les tissus atteints

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L’identification de la lignée cellulaire infectée par le virus d'Epstein-Barr est indispensable au diagnostic de l'infection chronique active ainsi qu’au diagnostic différentiel des autres maladies liées à l’EBV, puisque la CAEBV est principalement associée à la prolifération de cellules T/NK infectées.

L'hybridation in situ des petits ARN codés par le virus sur un échantillon tissulaire est couramment utilisée pour détecter les cellules infectées [23]. Cependant, un prélèvement tissulaire n’est pas toujours disponible. Dans le sang périphérique, il est possible d’identifier les cellules infectées en réalisant une PCR en temps réel sur des cellules mononuclées fractionnées en sous-populations B, T et NK à l’aide d’une méthode immuno-magnétique. Théoriquement, la charge virale est plus élevée dans la fraction correspondant à la lignée infectée que dans les autres. Toutefois, la faible pureté du tri cellulaire et/ou la présence persistante d’ADN viral libre peuvent générer des faux positifs dans certaines lignées non infectées.

Une alternative consiste à utiliser la cytométrie en flux par hybridation in situ fluorescente (flow-FISH) [24],[25],[26]. Le flow-FISH permet une caractérisation fine des phénotypes cellulaires infectés, mais sa sensibilité est inférieure à celle de la PCR en temps réel sur les lymphocytes T ou NK fractionnées. De plus, il n’est pas disponible dans la plupart des laboratoires de diagnostic.

Exclusion d’autres processus pathologiques connus au moment du diagnostic

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Les immunodéficiences primitives ou acquises, les maladies rhumatismales, le lymphome malin (notamment le lymphome de Hodgkin, le lymphome NK/T extraganglionnaire, le lymphome T angio-immunoblastique et le lymphome T périphérique non spécifié), la leucémie NK agressive ainsi que les immunodéficiences iatrogènes doivent être différenciés de la CAEBV.

Traitement et pronostic

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En l’absence de traitement, les patients atteints d'infection chronique active à virus Epstein–Barr développent progressivement des immunodéficiences cellulaires et humorales, ce qui conduit à des infections opportunistes, à une hémophagocytose, à une défaillance multiviscérale ou encore à des lymphomes virus Epstein–Barr-positifs des cellules B, T ou NK [27]. L'infection chronique active à virus Epstein–Barr est réfractaire aux traitements antiviraux, à l’interféron, aux immunoglobulines intraveineuses et à la chimiothérapie conventionnelle, et son pronostic est donc défavorable. Dans certains cas, ces traitements ont permis une réduction temporaire des symptômes systémiques et une amélioration des anomalies biologiques ; cependant, la maladie rechute inévitablement, et les patients décèdent de leur maladie s’ils ne bénéficient pas d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

La survie des patients atteints d'infection chronique active à virus Epstein–Barr de type T est nettement inférieure à celle des patients atteints d'infection chronique active à virus Epstein–Barr de type NK [4]. La greffe de cellules souches hématopoïétiques demeure le seul traitement curatif connu de la maladie, bien que le taux de complications liées à la greffe soit élevé [28],[29].

Sources

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Références

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