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Iprindole

ancien antidépresseur tricyclique atypique

L'Iprindole, vendu sous les marques Prondol, Galatur et Tertran, est un antidépresseur tricyclique atypique (TCA) qui a été utilisé au Royaume-Uni et en Irlande pour le traitement de la dépression qui n'est plus commercialisé[5],[6],[7],[8]. Il a été développé par Wyeth et commercialisé en 1967[9]. Le médicament a été décrit par certains comme le premier antidépresseur de « deuxième génération » à être introduit[10]. Cependant, il était très peu utilisé par rapport aux autres ATC, le nombre d’ ordonnances délivrées ne se chiffrant qu’en milliers[11].

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Iprindole
Identification
Nom UICPA 3-(6,7,8,9,10,11-hexahydro-5H-cycloocta[b]indol-5-yl)-N,N-diméthylpropan-1-amine
Synonymes

Pramindole, WY-3263, Prondol, Galatur, Tertran

No CAS 5560-72-5
20432-64-8 (hydrochlorure)
No ECHA 100.024.485
Code ATC N06AA13
PubChem 21722
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C19H28N2
Masse molaire[1] 284,439 ± 0,017 6 g/mol
C 80,23 %, H 9,92 %, N 9,85 %,
Données pharmacocinétiques
Métabolisme Hépatique[2]
Demi-vie d’élim. 52,5 heures[3]
Excrétion

Urine, fèces[4]

Considérations thérapeutiques
Voie d’administration Orale
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
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Usages médicaux modifier

L'iprindole a été utilisé dans le traitement du trouble dépressif majeur à des doses similaires à celles des autres ATC[6],[12].

Contre-indications modifier

L'iprindole a été associé à la jaunisse et à l'hépatotoxicité et ne doit pas être pris par les alcooliques ou les personnes souffrant d'une maladie hépatique préexistant[9],[13],[14],[15]. Si de tels symptômes apparaissent, l'iprindole doit être arrêté immédiatement.

Effets secondaires modifier

Les effets secondaires anticholinergiques tels que Xérostomie et la constipation sont considérablement réduits par rapport à l'imipramine et à la plupart des autres ATC, voir totalement absents avec l'iprindole[16]. Cependant, il a toujours des effets antihistaminiques importants et peut donc produire une sédation, bien que celle-ci soit moins importante par rapport aux autres ATC[17]. L'iprindole n'a également pas de propriétés alpha-bloquantes significatives et ne présente donc pas de risque d'hypotension orthostatique[17].

Surdosage modifier

En cas de surdosage, l'iprindole est beaucoup moins toxique que la plupart des autres ATC et est considéré comme relativement bénin[18]. Par exemple, entre 1974 et 1985, seuls deux décès associés à l'iprindole ont été enregistrés au Royaume-Uni, alors que 278 ont été signalés pour l'imipramine, bien que l'imipramine soit utilisée beaucoup plus souvent que l'iprindole[11],[18].

Interactions modifier

Il a été démontré que l'iprindole est un puissant inhibiteur du métabolisme médié par l'hydroxylation aromatique et/ou la N -désalkylation de nombreuses substances, notamment l'octopamine, l'amphétamine, la méthamphétamine, la fenfluramine, la phénelzine, la tranylcypromine, la trimipramine et la fluoxétine, probablement via inactivation des enzymes du cytochrome P450[2],[19],[20],[21],[22],[23]. Il inhibe également son propre métabolisme[22].

En raison de ces interactions, il convient d'être prudent lors de l'association de l'iprindole avec d'autres médicaments[2]. À titre d'exemple, lorsqu'il est administré avec de l'amphétamine ou de la méthamphétamine, l'iprindole augmente leurs concentrations cérébrales et prolonge leur demi-vie terminale de 2 à 3 fois, augmentant ainsi fortement leurs effets physiologiques et leur neurotoxicité[24],[25],[26].

Pharmacologie modifier

Pharmacodynamie modifier

L'iprindole est unique par rapport à la plupart des autres ATC dans la mesure où il s'agit d'un inhibiteur très faible et négligeable de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline et semble plutôt agir comme un antagoniste sélectif quoique faible des récepteurs 5-HT2 ; d'où sa classification par certains comme ATC de« deuxième génération »[27],[28],[29]. De plus, l'iprindole a une activité antiadrénergique et anticholinergique très faible/négligeable et une activité antihistaminique faible, bien que potentiellement significative ; en tant que tel, les effets secondaires de l’iprindole sont beaucoup moins importants que ceux des autres ATC et il est bien toléré[16]. Cependant, l'iprindole pourrait ne pas être aussi efficace que les autres ATC, notamment en termes d'anxiolyse[27],[17]. D'après la recherche animale, les effets antidépresseurs de l'iprindole pourraient être médiés par des mécanismes dopaminergiques en aval[30].

L'iprindole est présumé agir comme un inhibiteur ou un antagoniste / agoniste inverse de tous les sites[31]. Compte tenu de la gamme de ses concentrations thérapeutiques (par exemple, 63-271 nM à 90 mg/jour)[3], seules les actions de l'iprindole sur les récepteurs 5-HT2 et les récepteurs histaminiques pourraient être considérées comme pouvant avoir une signification clinique[3]. Cependant, on ne sait pas si ces actions sont réellement responsables des effets antidépresseurs de l'iprindole. Le pourcentage libre et ses concentrations potentiellement bioactives ne semblent pas connus.

Pharmacocinétique modifier

Une seule étude semble avoir évalué la pharmacocinétique de l'iprindole[3]. Pour une dose orale unique de 60mg il a été constaté que des volontaires sains atteignait des concentrations plasmatiques maximales moyennes de 67,1 ng/ml (236 nmol/L) après 2 à 4 heures [3]. La demi-vie terminale moyenne de l'iprindole était de 52,5 heures, ce qui est notamment beaucoup plus long que celui d’autres ATC comme l’amitriptyline et l’imipramine[3]. Après un traitement chronique avec 90 mg/jour d'iprindole pendant 3 semaines, les concentrations plasmatiques du médicament variaient entre 18 et 77 ng/mL (63-271 nmoles/L)[3]. Les concentrations théoriques à l'état d'équilibre devraient être atteintes à 99 % dans un délai de 15 à 20 jours de traitement[3].

Notes et références modifier

  1. ↑ Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. ↑ a b et c (en) G. B. Baker, « Metabolism of some "second"- and "fourth"-generation antidepressants: iprindole, viloxazine, bupropion, mianserin, maprotiline, trazodone, nefazodone, and venlafaxine », Cellular and Molecular Neurobiology, vol. 19, no 4,‎ , p. 427-442 (PMID 10379419, DOI 10.1023/a:1006953923305, S2CID 19585113).
  3. ↑ a b c d e f g et h G. Caillé, C. De Montigny et J‐G. Besner, « Quantitation of iprindole in plasma by GLC », Biopharmaceutics & Drug Disposition, vol. 3, no 1,‎ , p. 11–17 (ISSN 0142-2782, DOI 10.1002/bdd.2510030103)
  4. ↑ Sisenwine SF, Tio CO, Ruelius HW, « The disposition of [14C]iprindole in man, dog, miniature swine, rhesus monkey and rat », Xenobiotica; the Fate of Foreign Compounds in Biological Systems, vol. 9, no 4,‎ , p. 237–246 (PMID 113942, DOI 10.3109/00498257909038726)
  5. ↑ Index Nominum 2000: International Drug Directory, Taylor & Francis, , 569– (ISBN 978-3-88763-075-1, lire en ligne)
  6. ↑ a et b Lexicon of psychiatry, neurology, and the neurosciences, Philadelphia, Pa, Lippincott-Williams & Wilkins, (ISBN 0-7817-2468-6), « Iprindole »
  7. ↑ Dictionary of organic compounds, London, Chapman & Hall, (ISBN 0-412-54090-8, lire en ligne)
  8. ↑ Readings in Abnormal Psychology, New York, Wiley, (ISBN 0-471-63107-8), « Antidepressant and Biochemical Theories of Depression. Iprindole. », 186
  9. ↑ a et b (en) « Jaundice from iprindole (Prondol) », Drug and Therapeutics Bulletin, vol. 9, no 3,‎ , p. 10–11 (PMID 5548547, DOI 10.1136/dtb.9.3.10, S2CID 31232918)
  10. ↑ « Second generation antidepressants: The pharmacological and clinical significance of selected examples », Drug Development Research, vol. 3, no 3,‎ , p. 203–211 (DOI 10.1002/ddr.430030302, S2CID 84018071, lire en ligne)
  11. ↑ a et b (en) Meyler's Side Effects of Psychiatric Drugs, Elsevier, , 186 p. (ISBN 978-0-444-53266-4), « Tricyclic Antidepressants ».
  12. ↑ Psychoses of uncertain aetiology, Cambridge, UK, Cambridge University Press, (ISBN 0-521-28438-4), « Treatment for Affective Disorders »
  13. ↑ Meyler's Side Effects of Psychiatric Drugs (Meylers Side Effects), Amsterdam, Elsevier Science, (ISBN 978-0-444-53266-4, lire en ligne)
  14. ↑ « Jaundice due to iprindole », Gut, vol. 12, no 9,‎ , p. 705–708 (PMID 4106521, PMCID 1411804, DOI 10.1136/gut.12.9.705)
  15. ↑ « Allergy to iprindole (Prondole) with hepatotoxicity », British Medical Journal, vol. 2, no 5763,‎ , p. 712 (PMID 5556082, PMCID 1796275, DOI 10.1136/bmj.2.5763.712)
  16. ↑ a et b « Some recently introduced drugs », Progress in Medicinal Chemistry, Butterworth-Heinemann, vol. 7, no 1,‎ , p. 1–67 (25) (ISBN 978-0-408-70013-9, PMID 4250600, DOI 10.1016/s0079-6468(08)70351-5, lire en ligne)
  17. ↑ a b et c « Iprindole and imipramine in non-psychotic depressed out-patients », The British Journal of Psychiatry, vol. 123, no 574,‎ , p. 329–339 (PMID 4583430, DOI 10.1192/bjp.123.3.329, S2CID 23126539)
  18. ↑ a et b « Fatal toxicity of antidepressant drugs in overdose », British Medical Journal, vol. 295, no 6605,‎ , p. 1021–1024 (PMID 3690249, PMCID 1248068, DOI 10.1136/bmj.295.6605.1021)
  19. ↑ « The effects of imipramine and iprindole on the metabolism of octopamine in the rat », Neuropharmacology, vol. 24, no 8,‎ , p. 705–708 (PMID 3939325, DOI 10.1016/0028-3908(85)90002-4, S2CID 39933551)
  20. ↑ « Interactions of iprindole with fenfluramine metabolism in rat brain and liver », Journal of Psychiatry & Neuroscience, vol. 16, no 1,‎ , p. 5–11 (PMID 2049371, PMCID 1188281)
  21. ↑ « Metabolism of methamphetamine, amphetamine and p-hydroxymethamphetamine by rat-liver microsomal preparations in vitro », Xenobiotica; the Fate of Foreign Compounds in Biological Systems, vol. 14, no 11,‎ , p. 867–875 (PMID 6506759, DOI 10.3109/00498258409151485)
  22. ↑ a et b « Effect of iprindole on the metabolism of trimipramine in the rat », Journal of Psychiatry & Neuroscience, vol. 16, no 5,‎ , p. 272–275 (PMID 1797102, PMCID 1188365)
  23. ↑ « The effects of desipramine and iprindole on levels of enantiomers of fluoxetine in rat brain and urine », Chirality, vol. 6, no 2,‎ , p. 86–90 (PMID 8204417, DOI 10.1002/chir.530060208)
  24. ↑ « Biological disposition of rigid analogs of amphetamine », Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 66, no 2,‎ , p. 271–272 (PMID 839428, DOI 10.1002/jps.2600660235)
  25. ↑ « Long-lasting depletion of striatal dopamine by a single injection of amphetamine in iprindole-treated rats », Science, vol. 209, no 4453,‎ , p. 305–307 (PMID 7384808, DOI 10.1126/science.7384808, Bibcode 1980Sci...209..305F)
  26. ↑ « Effects of a single dose of methamphetamine and iprindole on the serotonergic and dopaminergic system of the rat brain », The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 225, no 1,‎ , p. 126–131 (PMID 6187915, lire en ligne)
  27. ↑ a et b « Novel antidepressants and the biogenic amine hypothesis of depression. The case for iprindole and mianserin », Archives of General Psychiatry, vol. 36, no 10,‎ , p. 1097–1107 (PMID 475543, DOI 10.1001/archpsyc.1979.01780100067006)
  28. ↑ « Comparative pharmacological studies on butriptyline and some related standard tricyclic antidepressants », Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, vol. 53, no 1,‎ , p. 104–112 (PMID 166748, DOI 10.1139/y75-014)
  29. ↑ « Structure-activity relations for the inhibition of 5-hydroxytryptamine uptake by tricyclic antidepressants into synaptosomes from serotoninergic neurones in rat brain homogenates », British Journal of Pharmacology, vol. 51, no 3,‎ , p. 399–403 (PMID 4451753, PMCID 1776771, DOI 10.1111/j.1476-5381.1974.tb10675.x)
  30. ↑ « Chronic treatment with iprindole reduces immobility of rats in the behavioural 'despair' test by activating dopaminergic mechanisms in the brain », The Journal of Pharmacy and Pharmacology, vol. 38, no 4,‎ , p. 313–315 (PMID 2872301, DOI 10.1111/j.2042-7158.1986.tb04576.x, S2CID 27863022)
  31. ↑ « PDSP Ki Database », Psychoactive Drug Screening Program (PDSP), University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health (consulté le )
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