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Lymphocyte Th folliculaire

Le lymphocyte T auxiliaire folliculaire ou cellule Th folliculaire (Thf) est la cellule clé requis pour la formation de centre germinatif où se forme les lymphocytes B à mémoire et les cellules productrices à courte durée de vie et à longue durée de vie[1],[2],[3]. Semblable à d’autres lignées de lymphocytes T auxiliaire CD4+ , la génération de cellules Th folliculaire nécessite l’activation de voies de signalisation en aval des cytokines et des molécules de surface cellulaire, ainsi que l’activation ultérieure de facteurs de transcription spécifiques.

(Image A) Les lymphocytes T CD4+ naïfs sont activés dans les zones interfolliculaires ou les zones des lymphocytes T des tissus lymphoïdes après reconnaissance des complexes peptide-CMH de classe II sur les cellules dendritiques folliculaires. (i) Les cellules dendritiques folliculaires fournissent des signaux qui régulent positivement CXCR5 et régulent négativement CCR7 sur les lymphocytes T CD4+, leur permettant de migrer vers les follicules de lymphocytes B. (ii) À la frontière entre les lymphocytes T et les lymphocytes B, les cellules pré-Thf interagissent avec les lymphocytes B activés présentant un Ag apparenté. Il en résulte que les cellules pré-Thf fournissent une aide aux cellules B, entraînant leur différenciation en plasmablastes extrafolliculaires de courte durée ou leur migration dans les follicules pour former des centres germinatifs. La stimulation continue et la présentation de l'Ag fournies par les cellules B conduisent au développement complet des cellules Thf. (iii) Au sein du centre germinatif, les cellules Thf continuent de fournir une aide aux cellules B, en soutenant la réaction du centre germinatif et en facilitant la génération de plasmocytes à longue durée de vie et de cellules B mémoire. Les signaux réciproques fournis par les cellules B sont également cruciaux pour le maintien des cellules Thf. (Image B) L’amorçage initial des lymphocytes T CD4+ naïfs par les cellules dendritiques folliculaires induit l’expression de BCL6 et CXCR5 ; cela nécessite des interactions ICOS et son ligand. Les cellules dendritiques folliculaires peuvent produire de l'interleukine 6 et de l'interleukine 27, qui favorisent l'expression de Bcl-6 et de c-Maf, ainsi que la production d'interleukine 27 par les lymphocytes T CD4+, de manière dépendante de STAT3. La relocalisation médiée par CXCR5 des cellules pré-Thf Bcl-6 + CXCR5 + vers la frontière entre les cellules T et les cellules B permet des interactions ultérieures avec les cellules B spécifiques de l'Ag. Le programme Thf est imprimé après des interactions ultérieures avec les cellules B dans le GC. Les interactions dépendent de la formation de complexes lymphocytes T stables – lymphocytes B, qui nécessitent une signalisation intrinsèque des lymphocytes T CD4+ via les récepteurs associés à SAP (CD84) et impliquent CD40L/CD40, ICOS/ICOS-L et CD28/CD86. L'interleukine 21 produite par les cellules Tfh peut agir de manière autocrine pour maintenir les cellules Thf à différents stades de différenciation. De même, l’interleukine 6 dérivée des cellules B, et éventuellement l’interleukine 27, pourraient contribuer au maintien des cellules Thf. Les cellules Thf assurent la différenciation des cellules B du centre germinatif en cellules B à mémoire et plasmocytes via la fourniture du ligand de CD40 et d'interleukine 21.

Les interactions apparentées entre les lymphocytes B spécifiques de l'antigène, les cellules T auxiliaires CD4+ et les cellules dendritiques folliculaires en réponse à l'antigène étranger conduisent à la formation de centres germinaux . Les centres germinaux sont des structures spécialisées dans les tissus lymphoïdes secondaires où se produisent une commutation isotypique des gènes de la région variable des immunoglobulines et une sélection de cellules B de haute affinité, suivies de la différenciation des lymphocytes B à mémoire et les cellules productrices à courte durée de vie et à longue durée de vie. Ce processus garantit le développement d'une immunité humorale à long terme après une infection ou une vaccination avec l'antigène dépendant des lymphocytes T et constitue une caractéristique unique du système immunitaire des mammifères[4],[5].

Caractéristiques du lymphocyte T auxiliaire folliculaire

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Les cellules Th folliculaires expriment une combinaison unique de molécules effectrices essentielles à leur développement et à leur fonction, notamment des niveaux élevés de récepteurs de surface CD278, le ligand CD40 , CD134 , PD-1, la B-andT-lymphocyte attenuator et CD84, l'interleukine 21, la protéine adaptatrice cytoplasmique associée au SLAM et les facteurs de transcription la BCL6 et la CMAF[6],[7],[8],[9]. Ces molécules jouent un rôle essentiel dans la promotion de l’activation, de la différenciation et de la survie des lymphocytes B et/ou des lymphocytes T CD4+. Par exemple, le ligand du CD40 sauve les cellules B de l'apoptose et favorise leur prolifération[10], et l'interleukine 21 améliore la différenciation des cellules B humaines stimulées par le ligand de CD40, induisant la sécrétion de tous les isotypes d'immunoglobulines[11],[12],[13]. L'engagement du CD278 sur les lymphocytes T CD4+ induit la production de cytokines, telles que l'interleukine 10 et l'interleukine 21 , et la protéine adaptatrice cytoplasmique associée au SLAM est nécessaire pour que les lymphocytes T CD4+ forment des contacts stables avec les lymphocytes B apparentés afin de favoriser leur activation et leur différenciation[14],[15] L'importance de ces molécules dans la fonction de Th folliculaire est soulignée par la découverte de que la suppression ciblée ou de mutations avec perte de fonction de ces protéines chez l'homme compromettent gravement la génération de centre germinatifs robustes et la mémoire sérologique ultérieure à long terme.

Du lymphocyte T naïve au lymphocyte T folliculaire

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Le processus de différenciation des lymphocytes T auxiliaire folliculaires s’accompagne d’une migration cellulaire à travers plusieurs micro-environnements, permettant aux cellules en développement d’être exposées aux signaux nécessaires présents dans chaque niche.

Amorçage par la cellule dendritique

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La différenciation d'un lymphocyte T naïf commence lorsque des cellules dendritiques activées — en particulier les cellules dendritiques de type 2 situées à la périphérie de la zone T d'un ganglion lymphatique — amorcent des lymphocytes T naïfs CD4+[16],[17],[18]. Les signaux fournis par les cellules dendritiques comprennent :

  • Signal antigénique via l’engagement du récepteur des lymphocytes T et une co-stimulation via des molécules membranaires (CD80/CD86,ICOSL,OX40L)[19],[20].
  • L'action de cytokines orientant vers la polarisation lymphocyte T folliculaire notamment l’interleukine-6, qui peut provenir des cellules dendritiques activées, des lymphocytes B, de cellule stromale[21],[22].

Migration vers le follicule

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L’expression de Bcl6 augmente au niveau transcriptionnel en quelques heures après l’activation par les cellules dendritiques, et la protéine devient détectable dès la première division cellulaire[23],[24].

  • Cela est suivi par l’augmentation de l’expression des marqueurs typiques du phénotype T folliculaire précoce (CXCR5,PD-1,ICOS).
  • Le facteur de transcription de la protéine Achaete-scute complex homolog 2 ou Ascl2 agit indépendamment de Bcl6 pour augmenter CXCR5, réprimer CCR7 et PSGL-1[25], permettant ainsi la migration des lymphocytes T vers les follicules[26],[27],[28].

Le phénotype T folliculaire induit par les cellules dendritiques est largement observable chez la plupart des lymphocytes T spécifiques de l’antigène juste après activation[29].Cela indique que la majorité n’est pas encore engagée de manière irréversible dans la voie T folliculaire. La maintenance de ce phénotype requiert un signal supplémentaire :

  • L’interleukine-21 induite par l’interleukine-6. L’interleukine-21 produite par les cellules T agit en boucle positive autocrine pour stabiliser la différenciation vers le lymphocyte T folliculaire[30].

Rencontre avec les lymphocytes B

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En migrant vers le follicule, les lymphocytes T folliculaires précoces rencontrent des lymphocytes B activées par l’antigène, qui ont augmenté CCR7 et migrent vers la frontière entre la zone T et le follicule[31]. Ce contact provoque la première interaction T–B dans les régions interfolliculaires : Les lymphocytes T offrent CD40L et les lymphocyte B offrent l’antigène. Ces contacts durent durent plusieurs minutes à plusieurs heures, dépendent des intégrines et du serum amyloid P component (SAP), et sont essentiels pour la prolifération des lymphocytes T folliculaires et l’orientation des cellules vers le centre germinatif[32],[33].

Entrée dans le centre germinatif

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Après l’interaction avec les lymphocytes B, les lymphocytes T folliculaires adoptent leur forme la plus polarisée et entrent dans les centres germinatifs[34],[35]. Ce processus implique la diminution de l’expression de la protèine Epstein-Barr virus-induced G-protein coupled receptor 2 (EBI2), l’augmentation d’expression de la protéine sphingosine-1-phosphate receptor 2 (S1PR2), ce qui permet le maintien des lymphocytes T folliculaires au centre des follicules[35],[36]. À l’intérieur des centres germinatifs, les lymphocytes T folliculaires sont hautement mobiles, explorant activement les cellules B présentatrices d’antigènes. La protéine PD-L1 exprimée par les cellules B du manteau folliculaire empêche les lymphocytes T folliculaires de s’échapper vers la périphérie soulignant le rôle de PD-1 dans la rétention des les lymphocytes T folliculaires dans le centre germinatif[37].

Rôle dans le centre germinatif

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Maintien du centre germinatif

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Les lymphocytes T folliculaires sont essentielles à la survie des centres germinatifs: le blocage transitoire du duo CD40–CD40L fait collapser les GC établis[38]. les lymphocytes T folliculaires orchestrent la maturation d’affinité, le tri des lymphocytes B de haute affinité et l’induction de nouveaux cycles mutation/sélection. Les cellules lymphocytes B voyagent entre

  • la zone sombre où se ils prolifèrent et subissent l' hypermutation somatique.
  • la zone claire : compétition pour l’antigène avec l'aide des cellules dendritiques folliculaires et la sélection par les lymphocytes T folliculaires.

Détermine l'orientation des lymphocytes B vers des plasmocytes à longue durée de vie ou des lymphocytes B à mémoire

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Sources

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Références

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