Un camp d'entraînement des Peregrine Falcon a été mis en place sur une île déserte, dans laquelle les nouvelles recrues doivent survivre. Cependant, le général Morden décide d'envahir l'île au même moment. En plus des rudes conditions, les nouvelles recrues vont devoir survivre à l'Armée Rebelle.
Comme les autres jeux de la série, Metal Slug Advance est un Run and gun dans lequel le joueur doit avancer en éliminant les ennemis. Cet épisode se différencie de la série, notamment avec l’implémentation d'un système de jauge de vie, qui remplace le système de vie supplémentaire. Cette jauge de vie baisse au fur et à mesure des coups reçus, mais peut aussi être restaurée avec des objets alimentaires. Chaque niveau comporte des cartes à collectionner. Chaque carte comprend des informations détaillées sur l'un des personnages, ennemi ou véhicule du jeu[1],[2],[3],[4].
