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Myélome multiple indolent

Le myélome multiple indolent ou myélome indolent (ou smoldering multiple myeloma , SMM) est une condition asymptomatique intermédiaire qui se situe entre la gammapathie monoclonale de signification indéterminée et le myélome sur le spectre des dyscrasies plasmocytaires. Il est important d'un point de vue clinique de distinguer le myélome multiple indolent de la gammapathie monoclonale de signification indéterminée car le risque de progression du myélome multiple indolent est 10 fois plus élevé que celui de la gammapathie monoclonale de signification indéterminée au cours des 5 premières années suivant le diagnostic. Le myélome multiple indolent progresse vers un myélome multiple à un taux d'environ 10 % par an au cours des 5 premières années suivant le diagnostic, 3 % par an au cours des 5 années suivantes et 1,5 % par an par la suite[1]. Des données récentes confirment que le risque de progression est le plus élevé au cours des 5 premières années, avec un risque de progression à 2, 5 et 10 ans de respectivement 22 %, 42 % et 64 %[2]. Ainsi, le type de suivi et de conseil diffèrent pour la gammapathie monoclonale de signification indéterminée et le myélome multiple indolent.

Continuum du myélome multiple
Continuum du myélome multiple

Le myélome multiple indolent est une entité cliniquement définie et hétérogène, plutôt qu'un véritable stade intermédiaire biologique entre la gammapathie monoclonale de signification indéterminée et le myélome. Ainsi, le gammapathie monoclonale de signification indéterminée, tel qu'il est actuellement défini, inclut à la fois des patients atteints d'une maladie pré-maligne biologique (gammapathie monoclonale de signification indéterminée biologique) et d'autres atteints d'une maladie maligne biologique (myélome multiple);

Incidence

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Le myélome multiple indolent est présent chez environ 0,5 % de la population de plus de 40 ans[3] et représente environ 15 % de tous les cas de myélome nouvellement diagnostiqués[4],[5],[6]. Il se distingue de la gammapathie monoclonale de signification indéterminée sur la base de la concentration de la protéine monoclonale et du pourcentage de plasmocytes médullaires clonaux[7].

Caractéristiques cliniques

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Le myélome multiple indolent est asymptomatique. Il est découvert de manière fortuite lorsque des patients présentent une protéine monoclonale à l'occasion du bilan d'une variété de symptômes ou d'anomalies biologiques. Outre le risque de progression vers un myélome multiple ou une amylose AL, les patients atteints de myélome multiple indolent présentent également un risque d'autres troubles systémiques, distincts d'une malignité avérée, qui sont associés de manière causale aux protéines monoclonales. Ceux-ci incluent la neuropathie périphérique associée aux gammapathies monoclonales et la glomérulonéphrite proliférative avec dépôts d'immunoglobulines[8],[9]. À l'instar de la gammapathie monoclonale de signification indéterminée, il peut également exister un risque accru de thromboses veineuses et artérielles, d'infections, d'ostéoporose et de fractures osseuses, même en l'absence de progression vers une hémopathie maligne avérée[10].

Diagnostic

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Le myélome multiple indolent doit être distingué de la gammapathie monoclonale de signification indéterminée et du myélome multiple. Le bilan biologique initial doit inclure outre les examens standards (numération formule sanguine,créatininémie, calcémie) les plus importants sont

Le myélome multiple indolent à chaînes légères est un sous-type unique de myélome multiple indolent dans lequel il existe un excès de chaînes légères libres monoclonales sans expression d'une protéine M d'immunoglobuline intacte (de type IgG ou IgA). Il est caractérisé par la présence d'au moins 500 mg/24 h de chaînes légères libres monoclonales à l'électrophorèse des protéines urinaires.

Risque de progression du myélome multiple indolent et les facteurs pronostiques

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Le risque de progression du myélome multiple indolent vers un myélome multiple ou une autre hémopathie maligne est d'environ 10 % par an au cours des 5 premières années, puis diminue avec le temps. Cette estimation globale peut être affinée grâce à plusieurs variables, notamment la taille et le type de la protéine monoclonale, et l'étendue de l'infiltration médullaire[1].

Par exemple, le temps jusqu'à la progression était significativement plus court chez les patients ayant une protéine monoclonale de type IgA par rapport à ceux ayant une IgG (médiane de 27 mois contre 75 mois)[1]. De même, le temps jusqu'à la progression était de 117 mois pour les patients avec une infiltration médullaire < 20 %, contre 26 mois pour ceux avec une infiltration comprise entre 20 et 50 % de plasmocytes clonaux[1]. Une réduction du taux des immunoglobulines non impliquées est également associée à un risque accru de progression[1],[14]. Le ratio sérique des chaînes légères libres est particulièrement important et a été intégré dans les modèles de stratification du risque[15].

Trois biomarqueurs sont validés :

  • un taux de plasmocytes clonaux médullaires supérieur ou égal à 60 % ;
  • un ratio sérique chaîne légère libre impliquée/non impliquée supérieur ou égal 100 (à condition que le taux de la chaîne légère impliquée soit supérieur ou égal 100 mg/L) ;
  • la présence de plus d'une lésion focale (de 5 mm ou plus) à l'imagerie par résonance magnétique (IRM).

Chacun de ces critères identifie des patients présentant un risque élevé (environ 80 %) de progression dans un délai de 2 ans. Ces biomarqueurs ont été considérés comme des événements définissant le myélome (« Myeloma Defining Events, MDE ») et ont été adoptés en 2014 dans les Critères Diagnostiques Révisés de l'International Myeloma Working Group (IMWG) pour le myélome multiple et les troubles plasmocytaires associés[15][source insuffisante]. Lorsque le ratio de chaînes légères libres supérieur ou égal à 100 est utilisé comme biomarqueur pour le diagnostic du myélome, il est important de s'assurer de la concordance de la protéine monoclonale urinaire, avec un taux d'au moins 200 mg par 24 heures à l'électrophorèse des protéines urinaires[16].

Imagerie

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Les examens d'imagerie sont essentiels pour le diagnostic précis du myélome indolent et pour exclure formellement un myélome. Ils permettent aussi d'identifier les patients qui, sans remplir les critères du myélome, présentent un risque de progression plus élevé. Ainsi, les patients présentant une lésion focale non ostéolytique ou des anomalies diffuses (non focales) à l'IRM ont un risque accru de progression et nécessitent un suivi plus rapproché avec répétition de l'imagerie dans 3 à 6 mois[17].

De même, une fixation accrue à la TEP-TDM sans lyse osseuse n'est pas suffisante pour être considérée comme un événement définissant le myélome, mais elle indique un risque de progression plus élevé[18].

Étude de la moelle osseuse

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L'étude de la moelle osseuse fournit des informations pronostiques importantes au-delà du simple pourcentage d'infiltration. L'immunophénotypage par cytométrie en flux multiparamétrique a une valeur pronostique en distinguant et en quantifiant précisément les plasmocytes médullaires à potentiel malin des plasmocytes normaux[19]. La détection par FISH d'anomalie chromosomique (délétion du bras court du chromosome 17, translocation p16 du chromosome 4 (gène FGFR3 et gène MMSET/WHSC1) et la région q32 du chromosome 14, augmentation du nombre de copie du bras long du chromosome 1) est également associée à un risque plus élevé de progression de la gammapathie monoclonale de signification indéterminée ou du myélome indolent vers un myélome multiple[20],[21],[22].

Évolution dans le temps

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Un autre facteur pronostique important est l'évolution dans le temps des paramètres ci-dessus. Dans une étude, une évolution de la protéine monoclonale (augmentation de 0,5 g/dL du pic M) couplée à une évolution de l'hémoglobine (diminution de 0,5 g/dL) sur une période de 12 mois était associée à un haut risque de progression[23].

Chez les patients avec une infiltration médullaire supérieure à 20 %, l'évolution du pic des protéines monoclonales et de l'hémoglobine étaient des prédicteurs indépendants de progression ; le taux de progression à 2 ans était de 90,5 % chez les patients présentant ces deux facteurs d'évolution. Le risque lié à l'évolution du pic des protéines monoclonales a été confirmé par une étude indépendante du groupe espagnol du myélome[24].

Évaluation du risque des myélomes indolents

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En pratique clinique, l'objectif de l'évaluation du risque est d'identifier les patients présentant un risque de progression de 50 % dans les 2 ans. En effet, ces patients sont les plus susceptibles d'avoir déjà subi une transformation maligne biologique et, dans le cadre d'essais cliniques, ce sont eux qui ont tiré le maximum de bénéfice d'une intervention précoce. Plusieurs modèles de stratification du risque (comme les modèles espagnol et de la Mayo Clinic) ont été proposés en combinant divers facteurs pronostiques[1],[14],[15],[20],[21],[25],[26],[27].

Prise en charge du myélome indolent

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Pour les patients à faible risque

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La surveillance active reste le standard de soins. Pour ces patients, les paramètres biologiques doivent être vérifiés de façon régulière ( par exemple tous le 3 mois) : le taux de protéine monoclonale sérique, les taux sériques de chaînes légères libres, numération formule sanguine, calcémie , créatininémie. La fréquence de suivi peut être réduite après plusieurs années de stabilité[28]. Certains événements biologiques comme une augmentation de l'infiltration médullaire par les plasmocytes monoclonaux supérieure à 20 % avec évolution concomitante du taux de protéine monoclonale et de l'hémoglobine peuvent conduire à un traitement. En fonction des données de l'imagerie réalisée lors du premier bilan un nouvel examen d'imagerie peut être demandé[17].

Prise en charge du myélome indolent à haut risque

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Pour les personnes avec un myélome indolent à haut risque, le traitement s'impose. Deux molécules s'imposent le lénalidomide et la dexaméthasone. Le choix entre les deux options doit se faire en fonction de l'âge, des comorbidités et de la tolérance prévisible à la dexaméthasone. La thalidomide fut essayé dans un premier temps mais bien que montrant une efficacité biologique elle n'augmente pas la survie globale et est grevé d'effets secondaires importants[29],[30]. Les agents alkylants n'ont montré aucun bénéfice dans le traitement du myélome indolent[31],[32].

Le lénalidomide a montré un bénéfice clair deux essais avec des temps de progression vers le myélome significativement plus long, ainsi qu'une meilleure survie globale. Fait important, l'intervention précoce n'a pas affecté l'efficacité des traitements ultérieurs après progression. Le traitement est prescrit pour au minimum deux ans[33],[34],[35]. Après environ 4 à 6 cycles de traitement, il est souhaitable de collecter les cellules souches sanguines du patient pour cryoconservation en vue d'une éventuelle transplantation[36].

L'intérêt des bisphosphonates pour retarder les atteintes osseuses n'est pas totalement établi. Bien qu'une réduction des atteintes osseuses ait été observée avec le pamidronate[37] et l'acide zolédronique[38], aucune amélioration de la survie ou un ralentissement du temps de passage à une forme active de myélome n'a été démontrée.

Sources

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Références

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