Pagoclone
Le pagoclone est un anxiolytique de la famille des cyclopyrrolones, apparenté à des médicaments plus connus comme le zopiclone, un somnifère. La molécule a été synthétisée par une équipe française travaillant pour Rhone-Poulenc[1]. Le pagoclone appartient à la classe des non-benzodiazépines, qui ont des effets similaires à ceux des benzodiazépines, mais une structure chimique très différente. Le pagoclone n'a jamais été commercialisée.
| Pagoclone | |
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| Identification | |
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| No CAS | 133737-32-3 |
| DrugBank | DB04903 |
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Il se lie avec une affinité élevée et relativement équivalente (0,7 à 9,1 nM) au site de liaison des benzodiazépines des récepteurs GABAA humains contenant une sous-unité α1, α2, α3 ou α5. Il est un agoniste partiel des récepteurs GABAA contenant les sous-unités α1, α2 et α5 et un agoniste complet des récepteurs contenant une sous-unité α3. Chez le rat, la 5′-hydroxypagoclone a été identifiée comme un métabolite majeur. Ce métabolite présente une efficacité considérablement supérieure à celle du composé parent sur le sous-type α1 et possède une activité anxiolytique significative, induisant une sédation[2],[3]. Contrairement au zopiclone, le pagoclone produit des effets anxiolytiques avec peu d'effets sédatifs ou amnésiques aux faibles doses (0,3 à 1,2 mg par jour)[4].
Le pharmacologue David Nutt (en) a suggéré le pagoclone comme base potentielle pour la création d'une drogue sociale plus efficace, car il produit les effets positifs de l'alcool, tels que la relaxation et la sociabilité, sans ses effets indésirables comme l'agressivité, l'amnésie, les nausées, la perte de coordination et les lésions hépatiques. Son effet est rapidement antagonisé par le flumazénil, déjà utilisé comme antidote en cas de surdosage de benzodiazépines[5]. Nutt a publié des études[6] faisant l'éloge du potentiel du pagoclone, financées par la compagnie Indevus qui recherchait des fonds pour une éventuelle production de ce composé. L'innocuité à long terme du pagoclone n'a pas été évaluée. Son potentiel d'abus a été estimé similaire, voire légèrement inférieur, à celui du diazépam. Il serait également considéré comme un peu plus sûr en raison de ses effets sédatifs relativement plus faibles[7]. Toutefois, le développement du pagoclone en tant que médicament commercial reste improbable compte tenu des risques d'abus.
Le pagoclone a fait l'objet d'essais cliniques en tant que médicament destiné à améliorer la fluidité verbale dans le cadre du traitement du bégaiement[8], mais les recherches sur cette application ont été interrompues à la suite de résultats décevants lors des essais cliniques de phase II.
Synthèse
modifierLe pagoclone et la pazinaclone contiennent tous deux un motif structural isoindolone.
La réaction de l'anhydride phtalique [85-44-9] (1) avec la 2-amino-7-chloro-1,8- naphtyridine [15944-33-9] (2) conduit au phtalimide correspondant. La réduction sélective de l'un des groupes carbonyle de l'imide donne l'alcool correspondant, la 2-(7-chloro-1,8-naphtyridin-2-yl)-3-hydroxyisoindolin-1-one [55112-38-4] (3). La réaction avec le carbanion issu du 5-méthyl-3-oxohexanoate d'éthyle [57689-16-4] (4) conduit au produit résultant du déplacement du groupe hydroxyle ; cette réaction peut également se produire via l'acrylate obtenu par réaction aldolique de l'imidal à cycle ouvert. Le produit de cette étape est l'éthyl 2-[2-(7-chloro-1,8-naphtyridin-2-yl)-3-oxo-1-isoindolinyl]-6-méthyl-3-oxoheptanoate, PC9891305 (5).
Notes et références
modifier- (en) Cet article est partiellement ou en totalité issu de l’article de Wikipédia en anglais intitulé « Pagoclone » (voir la liste des auteurs).
- ↑ (en)US 5498716, David-Comte MT, Roussel G, "2-Amino naphthyridine derivative, its preparation and its use", issued 12 March 1996, assigned to Rhone Poulenc Rorer SA.
- ↑ (en) « The in vivo properties of pagoclone in rat are most likely mediated by 5'-hydroxy pagoclone », Neuropharmacology, vol. 50, no 6, , p. 677–689 (PMID 16430927, DOI 10.1016/j.neuropharm.2005.11.014, S2CID 12090552)
- ↑ (en) « The benzodiazepine binding site of GABA(A) receptors as a target for the development of novel anxiolytics », Expert Opinion on Investigational Drugs, vol. 14, no 5, , p. 601–618 (PMID 15926867, DOI 10.1517/13543784.14.5.601, S2CID 22793644)
- ↑ (en) « Anxioselective compounds acting at the GABA(A) receptor benzodiazepine binding site », Current Drug Targets. CNS and Neurological Disorders, vol. 2, no 4, , p. 213–232 (PMID 12871032, DOI 10.2174/1568007033482841)
- ↑ (en) « Alcohol alternatives--a goal for psychopharmacology? », Journal of Psychopharmacology, vol. 20, no 3, , p. 318–320 (PMID 16574703, DOI 10.1177/0269881106063042, S2CID 44290147)
- ↑ (en) « A proof-of-concept study using [11C]flumazenil PET to demonstrate that pagoclone is a partial agonist », Psychopharmacology, vol. 180, no 4, , p. 789–791 (PMID 15986186, DOI 10.1007/s00213-005-0060-1, S2CID 35569523)
- ↑ (en) « Evaluation of the abuse potential of pagoclone, a partial GABAA agonist », Journal of Clinical Psychopharmacology, vol. 26, no 3, , p. 268–73 (PMID 16702891, DOI 10.1097/01.jcp.0000218983.61683.96, S2CID 33351598)
- ↑ (en) « Exploratory randomized clinical study of pagoclone in persistent developmental stuttering: the EXamining Pagoclone for peRsistent dEvelopmental Stuttering Study », Journal of Clinical Psychopharmacology, vol. 30, no 1, , p. 48–56 (PMID 20075648, DOI 10.1097/jcp.0b013e3181caebbe, S2CID 29633149)
