DMAC2
DMAC2 (pour distal membrane arm assembly component 2) est une protéine mitochondriale codée chez l'humain par le gène DMAC2, anciennement nommé ATP5SL[5]. Il s'agit d'un facteur d'assemblage du complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale (NADH:ubiquinone oxydoréductase), et non d'un constituant de l'enzyme mature : DMAC2 est nécessaire à l'assemblage de la partie distale du bras membranaire du complexe I, mais n'est pas conservée dans le complexe mature[6],[7].
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| Identifiants | |||||||||||||||||||||||||||||||
| Alias | DMAC2, ATP5SL | ||||||||||||||||||||||||||||||
| IDs externes | OMIM: 617262 MGI: 1913599 HomoloGene: 9973 GeneCards: DMAC2 | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Gène
modifierLe gène humain DMAC2 est situé sur le brin négatif du chromosome 19, au locus 19q13.2. Dans l'assemblage de référence GRCh38, NCBI le situe entre les positions 41 431 318 et 41 439 912 et lui attribue sept exons.[5],[8] Les ressources fondées sur Ensembl étendent davantage son extrémité 3', jusqu'à la position 41 440 717[9].
Le symbole DMAC2 et le nom distal membrane arm assembly component 2 sont approuvés par le HGNC, tandis que ATP5SL est répertorié comme ancien symbole[5]. RefSeq décrit plusieurs transcrits codants et non codants issus de l'épissage alternatif, tandis qu'Ensembl annote douze transcrits codant des protéines[5],[9].
Expression
modifierProtéine
modifierLa protéine DMAC2 est importée dans les mitochondries.[5],[7]
UniProt considère comme canonique une séquence de 257 résidus, Q9NW81, dont la masse moléculaire calculée est de 29 267 Da, soit environ 29,3 kDa. UniProt rattache cette protéine à la famille de la sous-unité s de l'ATP synthase, ce qui explique l'ancien symbole ATP5SL (« ATP5S-like »). Le gène humain ATP5S porte désormais le symbole DMAC2L[7],[5].
RefSeq et UniProt utilisent des systèmes de numérotation différents pour les isoformes, de sorte que leurs numéros d'isoformes ne correspondent pas directement. La plus longue protéine RefSeq, l'isoforme 1 (NP_001161339.1), compte 263 résidus. La séquence canonique de 257 résidus de UniProt correspond quant à elle à NP_060505.2, produit du transcrit NM_018035[5],[7].
Fonction
modifierLe complexe I constitue un point d'entrée des électrons dans la chaîne de transport d'électrons mitochondriale. Il reçoit les électrons du NADH, les transfère à l'ubiquinone et utilise l'énergie libérée pour pomper des protons à travers la membrane mitochondriale interne.
Le complexe I n'est pas assemblé en une seule étape. Ses sous-unités, codées à la fois par le génome nucléaire et par l'ADN mitochondrial, sont d'abord préassemblées en modules distincts qui sont ensuite réunis. DMAC2 intervient dans l'assemblage de la partie distale du bras membranaire[6].
DMAC2 a été détectée au sein d'un module ND4 presque complet, avec deux autres facteurs d'assemblage, FOXRED1 et TMEM70. Ces trois facteurs interagissent avec des sous-unités de ce module. Leur perte perturbe l'assemblage et entraîne l'accumulation d'intermédiaires incomplets du bras membranaire plutôt que la formation normale du complexe I mature. Pour DMAC2, cette observation repose notamment sur des modèles cellulaires invalidés ; pour FOXRED1 et TMEM70, des données provenant de patients atteints de maladies mitochondriales sont également disponibles. Le rôle mécanique précis de DMAC2 à cette étape demeure inconnu[10].
DMAC1 (TMEM261) porte un nom apparenté, mais intervient à une étape différente de l'assemblage, nécessaire à la formation du module ND5[10].
Historique de la recherche
modifierLe gène a attiré l'attention avant que sa fonction ne soit établie. En 2013, Andrews et ses collègues ont inhibé l'expression de la sous-unité accessoire NDUFA11, provoquant l'accumulation de sous-complexes partiellement assemblés du complexe I, puis ont identifié les protéines qui leur étaient associées. ATP5SL figurait parmi celles-ci, avec C3orf1 et DNAJC11[11].
Dans cette étude, la diminution de l'expression d'ATP5SL, de DNAJC11 ou des deux simultanément n'a cependant produit aucun effet mesurable sur l'assemblage du complexe I. Les auteurs avaient donc conclu que ces deux protéines n'étaient pas des facteurs d'assemblage[11].
Une étude ultérieure est arrivée à la conclusion inverse. En 2016, Stroud et ses collègues ont créé par édition génomique des lignées cellulaires invalidées pour différentes sous-unités accessoires du complexe I et ont mesuré les conséquences de chaque invalidation sur le protéome mitochondrial. ATP5SL et DMAC1 ont alors été identifiés comme des facteurs nécessaires à l'assemblage de la partie distale du bras membranaire, et des cellules dépourvues d'ATP5SL ont été directement caractérisées. Le gène a par la suite été renommé DMAC2[6].
Les travaux ultérieurs ont continué à classer DMAC2 parmi les facteurs d'assemblage associés au module distal du bras membranaire contenant ND4[10].
Importance clinique
modifierFOXRED1 et TMEM70, les deux autres facteurs d'assemblage retrouvés avec DMAC2 sur le module ND4, sont des gènes établis de maladies mitochondriales. Ce n'est pas le cas de DMAC2. Une revue publiée en 2020 sur les défauts d'assemblage de la phosphorylation oxydative indiquait qu'aucun patient porteur de variants pathogènes de DMAC2 n'avait alors été rapporté[10].
Voir aussi
modifierNotes et références
modifier- (en) Cet article est partiellement ou en totalité issu de l’article de Wikipédia en anglais intitulé « DMAC2 » (voir la liste des auteurs).
- 1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000105341 - Ensembl, May 2017
- 1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000057229 - Ensembl, May 2017
- ↑ « Publications PubMed pour l'Homme », sur National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine
- ↑ « Publications PubMed pour la Souris », sur National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine
- 1 2 3 4 5 6 7 8 (en) « DMAC2 distal membrane arm assembly component 2 [Homo sapiens (human)] », sur NCBI Gene, National Center for Biotechnology Information (consulté le )
- 1 2 3 (en) David A. Stroud, Elliot E. Surgenor, Luke E. Formosa et al., « Accessory subunits are integral for assembly and function of human mitochondrial complex I », Nature, vol. 538, no 7623, , p. 123–126 (PMID 27626371, DOI 10.1038/nature19754)
- 1 2 3 4 (en) « DMAC2 - Distal membrane-arm assembly complex protein 2 - Homo sapiens », sur UniProtKB, UniProt Consortium (consulté le )
- ↑ (en) « ATP5S-like protein; ATP5SL », sur Online Mendelian Inheritance in Man, Johns Hopkins University (consulté le )
- 1 2 3 (en) « DMAC2 gene information », sur The Human Protein Atlas (consulté le )
- 1 2 3 4 (en) Daniella H. Hock, David R. L. Robinson et David A. Stroud, « Blackout in the powerhouse: clinical phenotypes associated with defects in the assembly of OXPHOS complexes and the mitoribosome », Biochemical Journal, vol. 477, no 21, , p. 4085–4132 (PMID 33151299, PMCID 7657662, DOI 10.1042/BCJ20190767)
- 1 2 (en) Byron Andrews, Joe Carroll, Shujing Ding, Ian M. Fearnley et John E. Walker, « Assembly factors for the membrane arm of human complex I », Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 110, no 47, , p. 18934–18939 (PMID 24191001, PMCID 3839705, DOI 10.1073/pnas.1319247110)
