Inhibiteur de MEK
Un inhibiteur de MEK est un produit chimique ou un médicament qui inhibe les enzymes MEK1 (en) ou MEK2 (en) de la kinase de protéine-kinase activée par les mitogènes (en). Ils peuvent être utilisés pour affecter la voie de signalisation MAPK/ERK qui est souvent hyperactive dans certains cancers. (Voir Voie de signalisation MAPK/ERK#Importance clinique.)
Les inhibiteurs de MEK ont donc le potentiel de traiter certains cancers[1], en particulier le mélanome avec mutation du gène BRAF[2] et le cancer colorectal avec mutation KRAS/BRAF[3].
Traitements approuvés pour une utilisation clinique
modifier- binimétinib (MEK162), approuvé par la FDA en juin 2018 en association avec l'encorafenib pour le traitement des patients atteints d'un mélanome positif à mutation BRAF V600E ou V600K non résécable ou métastatique[4] ;
- cobimetinib ou XL518, approuvé par la FDA américaine en novembre 2015 pour une utilisation en association avec le vemurafenib (Zelboraf(R)), pour le traitement du mélanome avancé avec une mutation BRAF V600E ou V600K ;
- sélumétinib a fait l'objet d'un essai clinique de phase 2 pour le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) qui a démontré une amélioration de la SSP, et est maintenant en phase III de développement pour le CPNPC positif à la mutation KRAS (SELECT-1, NCT01933932) ; d'autres essais cliniques de phase 3 sont en cours, notamment sur le mélanome uvéal (échec) et le carcinome différencié de la thyroïde ;
- trametinib (GSK1120212), approuvé par la FDA pour traiter le mélanome muté BRAF. Également étudié en association avec l'inhibiteur de BRAF, le dabrafenib, pour traiter le mélanome muté BRAF.
Autres
modifier- CI-1040, PD035901 TAK-733, préclinique pour le myélome multiple[5].
Études précliniques
modifierL'inhibiteur MEK Cobimetinib, approuvé cliniquement, a été étudié en association avec l'inhibition de PI3K dans des modèles précliniques de cancer du poumon, où l'approche thérapeutique combinée a conduit à une réponse anticancéreuse synergique[6]. Des approches thérapeutiques cociblées ont été suggérées pour induire des effets anticancéreux améliorés, en raison du blocage de la signalisation compensatoire, de la prévention ou du retard de la résistance acquise au traitement et de la possibilité de réduire la dose de chaque composé[7],[8].
Notes et références
modifier- Ding Wang, Scott A. Boerner, James D. Winkler et Patricia M. LoRusso, « Clinical experience of MEK inhibitors in cancer therapy », Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research, mitogen-Activated Protein Kinases: New Insights on Regulation, Function and Role in Human Disease, vol. 1773, no 8, , p. 1248–1255 (ISSN 0167-4889, DOI 10.1016/j.bbamcr.2006.11.009, lire en ligne, consulté le )
- (en) « ASCO: MEK Inhibitors-Alone or Paired With a BRAF Inhibitor-Increase Options, Benefits for Patients With BRAF-Mutated Advanced Melanoma », sur Cancer Network, (consulté le )
- Jen Jen Yeh, Elizabeth D. Routh, Tara Rubinas et Janie Peacock, « KRAS/BRAF mutation status and ERK1/2 activation as biomarkers for MEK1/2 inhibitor therapy in colorectal cancer », Molecular Cancer Therapeutics, vol. 8, no 4, , p. 834–843 (ISSN 1535-7163 et 1538-8514, PMID 19372556, PMCID PMC2729756, DOI 10.1158/1535-7163.mct-08-0972, lire en ligne, consulté le )
- (en) Center for Drug Evaluation and Research, « FDA approves encorafenib and binimetinib in combination for unresectable or metastatic melanoma with BRAF mutations », FDA, (lire en ligne, consulté le )
- (en) P. de la Puente, B. Muz, A. Jin et F. Azab, « MEK inhibitor, TAK-733 reduces proliferation, affects cell cycle and apoptosis, and synergizes with other targeted therapies in multiple myeloma », Blood Cancer Journal, vol. 6, no 2, , e399–e399 (ISSN 2044-5385, DOI 10.1038/bcj.2016.7, lire en ligne, consulté le )
- Susan Heavey, Sinead Cuffe, Stephen Finn et Vincent Young, « In pursuit of synergy: An investigation of the PI3K/mTOR/MEK co-targeted inhibition strategy in NSCLC », Oncotarget, vol. 7, no 48, , p. 79526–79543 (ISSN 1949-2553, PMID 27765909, PMCID 5346733, DOI 10.18632/oncotarget.12755, lire en ligne, consulté le )
- Susan Heavey, Kenneth J. O'Byrne et Kathy Gately, « Strategies for co-targeting the PI3K/AKT/mTOR pathway in NSCLC », Cancer Treatment Reviews, vol. 40, no 3, , p. 445–456 (ISSN 1532-1967, PMID 24055012, DOI 10.1016/j.ctrv.2013.08.006, lire en ligne, consulté le )
- (en) Sabina Luszczak, Christopher Kumar, Vignesh Krishna Sathyadevan et Benjamin S. Simpson, « PIM kinase inhibition: co-targeted therapeutic approaches in prostate cancer », Signal Transduction and Targeted Therapy, vol. 5, no 1, , p. 1–10 (ISSN 2059-3635, DOI 10.1038/s41392-020-0109-y, lire en ligne, consulté le )
