KRAS
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KRAS ou K-Ras est une protéine impliquée dans la multiplication des cellules. Elle est codée par le gène KRAS, dont les mutations jouent un rôle clé dans la genèse de plusieurs cancers. Leur nom est le sigle de l'anglais V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog, qui vient du gène orthologue chez le Kirsten Rat Sarcoma virus[5], un virus induisant des sarcomes chez les rats chez qui la protéine a été découverte en 1979[6].
KRAS est une petite GTPase[7], et fait partie de la famille des protéines Ras, un type de protéine G monomérique (à ne pas confondre avec les protéines G trimériques, qui sont bien plus grosses).
Chez l'Homme le gène KRAS est situé sur le chromosome 12 et a une longueur de 21 kDa[8]. KRAS fait partie des premiers oncogènes identifiés, le tout premier étant le gène Src en 1970[9], ce dernier ayant valu le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1989 à ses découvreurs.
Fonction
modifierLa protéine KRAS fait partie des protéines qui participent à augmenter la prolifération de très nombreuses cellules, elle est donc prooncogène. Elle transmet les signaux de récepteurs d'hormones de croissance et notamment le récepteur de l'EGF, qui reçoit le signal depuis l'extérieur de la cellule. La protéine KRAS est située à la face interne de la membrane cellulaire, à proximité du récepteur à l'EGF et elle permet de transmettre ce signal à l'intérieur de la cellule, pour que le signal de division aille jusqu'au noyau. C'est une protéine qui a une activité GTPase lorsqu'elle est activée par le récepteur de l'EGF et qui lui permet d'activer alors à son tour de nombreuses enzymes (c-Raf, PI3-K) initiant une véritable cascade de transduction de signal.
Pathologie
modifierNormalement, la protéine KRAS n'est activée que quand une cellule doit se multiplier, mais diverses mutations du gène la maintiennent activée en permanence[10]. Les mutations KRAS sont courantes dans divers cancers, par exemple dans 45 % des cas de cancers colorectaux aux États-Unis et 49 % en Chine ; environ 90 % des adénocarcinomes canalaires pancréatiques aux États-Unis et environ 89 % en Chine ; et 35 % des adénocarcinomes pulmonaire (un sous-type de cancer bronchique non à petites cellules) aux États-Unis, et environ 13 % en Chine [11]. Certaines mutations favorisent la genèse des cancers[12] et sont présentes dans un tiers de ces derniers[13]. En effet, une seule mutation peut suffire pour rendre active cette protéine KRAS[14], c'est-à-dire qu'elle fonctionnera sans être assujettie à l'activation de son récepteur de facteur de croissance auquel elle est censée être rattachée.
La mutation G12C est présente dans 10 % des cancers bronchiques non à petites cellules[15].
Les mutations avec gain de fonction sont présentes dans un tiers des malformations artérioveineuses cérébrales[16]. Elles peuvent régresser sous sotorasib lorsque la mutation est de type G12C[17].
Principales mutations
modifier- Exon 2: p.G12V (p.Gly12Val - c.35G>T)
- Exon 2: p.G13D (c.38G>A)
- KRASG12C,
Cible thérapeutique
modifierÀ partir des années 1980, quand le rôle cancérigène des mutations des gènes RAS est découvert, de très nombreuses tentatives de cibler la protéine KRAS sont réalisées, toutes soldées par un échec. En général, un médicament destiné à inactiver une protéine agit en se fixant dans une cavité à sa surface, or la protéine KRAS est extrêmement lisse, sans aspérités. Pendant cinq ans, le biologiste américain Kevan Shokat (en) teste quelque 500 molécules, jusqu'à en trouver une se fixant dans un interstice non encore repéré, en 2013. Cette molécule ne deviendra jamais un médicament, mais donne un nouvel élan aux recherches. À la même époque, le biologiste américain Greg Verdine (en) découvre l'existence, à l'état naturel, de « colles moléculaires » permettant d'associer deux protéines. Son entreprise Warp Drive Bio (en) met alors au point une stratégie consistant à fixer un médicament sur la cyclophiline A, une autre protéine cellulaire, puis à utiliser la surface élargie du complexe pour envelopper la protéine KRAS et l'inhiber. En 2018, Revolution Medicines rachète Warp Drive Bio et poursuit les travaux. Après des expériences animales concluantes, l'administration de petites doses à des patients cancéreux est tentée et entraîne une réduction des tumeurs, avec des effets secondaires gérables[10].
Le sotorasib[18] et l'adagrasib[19] sont des inhibiteurs de la forme mutée du KRAS de type G12c, en cours de test contre le cancer bronchique non à petites cellules[20]. Le daraxonrasib est un inhibiteur de la protéine KRAS, considéré comme prometteur pour traiter le cancer du pancréas.
Notes et références
modifier- 1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000133703 - Ensembl, May 2017
- 1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000030265 - Ensembl, May 2017
- ↑ « Publications PubMed pour l'Homme », sur National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine
- ↑ « Publications PubMed pour la Souris », sur National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine
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