« Clozapine » : différence entre les versions
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{{Médical}}{{Infobox Chimie
| nom = Clozapine
| image = Clozapine.svg
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| RTECS =
| ATC = {{ATC|N05AH02}}
| DrugBank = DB00363
| PubChem = {{CID|135398737}}
| chEBI =
| NrE =
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| SMILES = C=1(c2c(Nc3c(N1)cc(Cl)cc3)cccc2)N1CCN(C)CC1
| InChI = 1/C18H19ClN4/c1-22-8-10-23(11-9-22)18-14-4-2-3-5-15(14)20-16-7-6-13(19)12-17(16)21-18/h2-7,12,20H,8-11H2,1H3
| InChIKey = QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N
| StdInChI =
| StdInChIKey =
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| alternative2 = Structure de la Clozapine en 3D
}}<!-- ----------------------------- Fin de l'infoboite ----------------------------- -->
{{Confusion|texte=Ne pas confondre avec le [[clonazépam]], une benzodiazépine.}}La '''clozapine''' est un [[médicament]] faisant partie de la famille clinique des [[antipsychotique atypique|antipsychotiques atypiques]] (dits de seconde génération), dérivé de la [[Benzodiazépine|dibenzodiazépine]]<ref name="dorosz2019">{{Ouvrage|langue=fr|auteur1=D. Vital Durand, C. Le Jeunne|titre=Dorosz guide pratique des médicaments 38e édition|lieu=Paris|éditeur=Maloine|date=2019|pages totales=1957|passage=1658-1659|isbn=978-2-224-03550-1}}</ref>. Elle lutte ainsi contre les symptômes des [[Psychose|psychoses]], un trouble [[Psychiatrie|psychiatrique]] sévère affectant la perception de la réalité, notamment par la survenue d'[[Hallucination|hallucinations]], et pouvant causer des [[Délire|délires]] et de la violence irrépréssive<ref>{{Lien web |langue=fr |auteur=Académie de Médecine |titre=Dictionnaire médical de l'Académie de Médecine - Psychose |url=https://www.academie-medecine.fr/le-dictionnaire/index.php?q=psychose |accès url=libre |site=academie-medecine.fr |date=2024 |consulté le=2024-07-20}}.</ref>. Elle est utilisée principalement dans le traitement de la [[schizophrénie]] pharmacorésistante<ref name="dorosz2019" />{{,}}<ref name=":5" />, mais également dans le traitement des [[troubles bipolaires]] et les [[troubles psychotiques]] liés à la [[maladie de Parkinson]]<ref name="dorosz2019" />{{,}}<ref name=":5" />. Elle a aussi été testée pour plusieurs autres pathologies [[Neuropsychiatrie|neuropsychiatriques]], comme le [[Trouble de la personnalité borderline|trouble borderline]], le [[trouble schizo-affectif]] ou encore le [[Stress post-traumatique|trouble de stress post-traumatique]], avec plus ou moins de succès.
Son mécanisme d'action s'explique par son statut en tant qu'un [[Antagoniste (biochimie)|antagoniste]] [[dopaminergique]], mais également un antagoniste des récepteurs [[Sérotoninergique|sérotoninergiques]], [[Cholinergique|cholinergiques]], [[GABAergique|gabaergiques]] et [[Antihistaminique|histaminiques]]<ref>{{Lien web |langue=en |nom=PubChem |titre=Clozapine |url=https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/135398737 |accès url=libre |site=pubchem.ncbi.nlm.nih.gov |consulté le=2024-07-19}}.</ref>.
Découverte dans les années 50, il s'agit du premier [[antipsychotique atypique]]. Elle est utilisé dans les années 70 mais entraîne des [[Agranulocytose|agranulocytoses]] mortelles chez huit patients, justifiant un retrait du marché. Un regain d'intérêt à la fin des années 80 permet un grand retour de cette molécule, sous étroite surveillance pour limiter le risque d'effet indésirable et surtout d'agranulocytose. Dû à son efficacité bien supérieure aux autres antipsychotiques pour la schizophrénie, elle en est considéré comme le traitement de référence, le "chef de file", mais est réservé aux patients pharmacorésistants à d'autres antipsychotiques<ref name=":1">{{Article|langue=en|prénom1=J. M.|nom1=Huot|prénom2=A. C.|nom2=Kristof|titre=Levomepromazine (nozinan)-a new neuroleptic agent for treatment of senile patients|périodique=Canadian Medical Association Journal|volume=81|numéro=7|pages=546–548|date=1959-10-01|issn=0008-4409|pmid=14405490|pmcid=1831284|lire en ligne=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14405490|consulté le=2024-07-19|accès url=libre}}</ref>{{,}}<ref>{{Article|langue=fr|prénom1=Zoubir|nom1=Djerada|prénom2=Françoise|nom2=Daviet|prénom3=Pierre-Michel|nom3=Llorca|prénom4=Alain|nom4=Eschalier|titre=Suivi thérapeutique pharmacologique de la clozapine|périodique=Therapies|volume=78|numéro=5|pages=S67–S74|date=2023-09|issn=0040-5957|doi=10.2515/therapie/2015041|lire en ligne=https://doi.org/10.2515/therapie/2015041|consulté le=2024-07-20|accès url=payant}}</ref>.
{{Infobox Médicament
* Clopin
* Clopine (Australie, Nouvelle Zélande, Taiwan ...)
* Clozaril (Australie, Canada, Japon, Royaume-Uni, USA ...)
* Froidir (Finlande, Suède)
* Leponex (Belgique, France, Suisse ...)
* Luverina, Refraxol, Zapen (Amérique du sud)
* Zaponex (Royaume-Uni, Pays-Bas)<ref>{{Lien web |titre=Clozapine: Drug information |url=https://www.uptodate.com/contents/clozapine-drug-information?source=history_widget|auteur=UpToDate Lexidrug|accès url=payant|site=uptodate.com |consulté le=2024-07-20}}.</ref>
| laboratoire = [[Wander]], [[Sandoz]], Génériqueurs divers
| brevet =
| formule brute =
| sels =
| forme = comprimés à {{Unité/2|25|mg}}, {{Unité/2|50|mg}} et {{Unité/2|100|mg}}
| administration = ''[[Per Os|per os]]''
| classe = [[ATC code N05#N05AH Diazépines, oxazépines et thiazépines|psycholeptiques, antipsychotiques (diazépines, oxazépines, thiazépines et oxépines) - code ATC N05AH02]]
| autres informations =
| statut = France - Liste I - Prescription initiale hospitalière annuelle
| remboursement = France - 65% ([[Service médical rendu|SMR Important]])<ref name="HAS">{{Lien web |langue=fr |titre=Leponex (clozapine) - Avis de la CT |url=https://www.has-sante.fr/jcms/c_2749470/fr/leponex-clozapine |site=has-sante.fr|auteur=Haute Autorité de Santé|consulté le=2024-07-18|accès url=libre}}.</ref>
}}
==
=== Schizophrénie ===
La clozapine est le traitement de référence des schizophrénies pharmacorésistantes.
Ses effets indésirables pouvant être sévère, principalement l'[[agranulocytose]], elle n'est jamais le traitement de première intention de la schizophrénie. La clozapine est donc utilisée en seconde intention pour des patients dont la schizophrénie n'a pas été traitée avec succès par d'autres antipsychotiques. En effet, des patients ne répondant à aucun autre traitement de la schizophrénie peuvent répondre à la clozapine. Par exemple, dans une étude chez des patients n'ayant pas eu d'amélioration des symptômes avec l'[[halopéridol]], 8% seulement ont répondu à la [[Chlorpromazine|chlopromazine]] (le premier antipsychotique synthétisé), alors que 30% ont répondu favorablement à la clozapine<ref name=":4" />. Elle permet ainsi de traiter des patients qui serait autrement en [[impasse thérapeutique]].
En France, la clozapine dispose d'une [[autorisation de mise sur le marché]] (AMM) pour "le traitement des patients schizophrènes résistants au traitement et chez les patients schizophrènes qui présentent avec les autres agents antipsychotiques, y compris les antipsychotiques atypiques, des effets indésirables neurologiques sévères, impossibles à corriger"<ref name=":5">{{Lien web |langue=fr |auteur=Haute autorité de santé |titre=Avis - Clozapine |url=https://www.has-sante.fr/upload/docs/evamed/CT-15021_LEPONEX_PIS_RI_Avis2_CT15021.pdf |accès url=libre |site=has-sante.fr |date=22 février 2017 |consulté le=23 juillet 2024}}.</ref>.
==== Rapport bénéfice-risque ====
Malgré ces effets secondaires, la clozapine a une [[balance bénéfice-risque]] très favorable. Elle est l'antipsychotique qui est associé à la plus faible mortalité (avec un suivi adapté) chez la population schizophrène<ref>{{en}} Jari Tiihonen, Jouko Lönnqvist {{et al.}} « 11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: a population-based cohort study (FIN11 study) » ''[[The Lancet|Lancet]]'' 2009;374(9690):620-7. {{PMID|19595447}}</ref> du fait d'une réduction spectaculaire du suicide<ref name="warnez2014">{{Cite pmid|24708834}}</ref>. Cet effet est due notamment à la faible incidence de l'[[akathisie]] sous clozapine et à la réduction très importante de l'[[impulsivité]] et des idées suicidaires<ref name="ringback2014">{{Cite pmid|24435842}}</ref>{{,}}<ref name="hennen2005">{{Cite pmid|15653256}}</ref>{{,}}<ref name="wagstaff2003">{{Cite pmid|12665398}}</ref>{{,}}<ref>{{Article|prénom1=Eduardo J.|nom1=Aguilar|prénom2=Samuel G.|nom2=Siris|titre=Do antipsychotic drugs influence suicidal behavior in schizophrenia?|périodique=Psychopharmacology Bulletin|volume=40|numéro=3|pages=128–142|date=2007|issn=0048-5764|pmid=18007574|lire en ligne=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18007574|consulté le=2018-03-21}}</ref>{{,}}<ref>{{Article|prénom1=Maurizio|nom1=Pompili|prénom2=Ross J.|nom2=Baldessarini|prénom3=Alberto|nom3=Forte|prénom4=Denise|nom4=Erbuto|titre=Do Atypical Antipsychotics Have Antisuicidal Effects? A Hypothesis-Generating Overview|périodique=International Journal of Molecular Sciences|volume=17|numéro=10|date=2016-10-11|issn=1422-0067|pmid=27727180|pmcid=PMC5085732|doi=10.3390/ijms17101700|lire en ligne=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5085732/|consulté le=2018-03-21}}</ref>{{,}}<ref>{{Article|prénom1=Gunilla|nom1=Ringbäck Weitoft|prénom2=Mats|nom2=Berglund|prénom3=Eva A.|nom3=Lindström|prénom4=Mikael|nom4=Nilsson|titre=Mortality, attempted suicide, re-hospitalisation and prescription refill for clozapine and other antipsychotics in Sweden-a register-based study|périodique=Pharmacoepidemiology and Drug Safety|volume=23|numéro=3|pages=290–298|date=mars 2014|issn=1099-1557|pmid=24435842|doi=10.1002/pds.3567|lire en ligne=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24435842|consulté le=2018-03-21}}</ref>{{,}}<ref>{{Article|prénom1=Herbert Y.|nom1=Meltzer|prénom2=Larry|nom2=Alphs|prénom3=Alan I.|nom3=Green|prénom4=A. Carlo|nom4=Altamura|titre=Clozapine treatment for suicidality in schizophrenia: International Suicide Prevention Trial (InterSePT)|périodique=Archives of General Psychiatry|volume=60|numéro=1|pages=82–91|date=janvier 2003|issn=0003-990X|pmid=12511175|lire en ligne=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12511175|consulté le=2018-03-21}}</ref>.
Cette faible mortalité amène des chercheurs à demander une plus large prescription de la clozapine voire à un assouplissement de règles de prescription de la clozapine (en maintenant l'étroite surveillance sanguine) car cette molécule est particulièrement efficace pour le traitement de la schizophrénie.
La clozapine améliore sensiblement les symptômes négatifs des psychoses et les cadres rebelles aux autres [[neuroleptique]]s. Elle améliore la fluidité verbale, la [[Mémoire (psychologie)|mémoire]] immédiate et différée et d'autres fonctions du [[lobe frontal]] chez les schizophrènes<ref name="lee1994">{{Cite pmid|7961582}}</ref>.
Par sa faible affinité D{{Ind|2}}/D{{Ind|3}}, la clozapine n'induit pratiquement pas de symptômes extra-pyramidaux, même à doses relativement élevées, ce qui en fait une option pour le traitement d'une schizophrénie associée à un [[Maladie de Parkinson|parkinsonisme]]<ref>{{Lien web |titre=How would you treat someone who has both schizophrenia and Parkinson's disease? |url=http://asp.cumc.columbia.edu/psych/asktheexperts/ask_the_experts_inquiry.asp?SI=146 |site=Columbia University, Psychiatry Department |consulté le=2015-06-16}}.</ref>. Elle est à faible risque de [[dyskinésie tardive|dyskinésies tardives]]. Cela est d'autant plus important car ces effets diminuent fortement la [[qualité de vie]] du patient et peut favoriser le [[Suicide|risque suicidaire]].
==== Alternatives ====
Lorsque la clozapine n'est pas tolérée ou est refusée, il existe quelques alternatives pour traiter la schizophrénie pharmacorésistante<ref>{{Lien web |langue=en |auteur=John Kane, Jose M Rubio, Taishiro Kishimoto, Christoph U Correll |titre=Treatment-resistant schizophrenia |url=https://www.uptodate.com/contents/treatment-resistant-schizophrenia?search=clozapine&source=search_result&selectedTitle=4~97&usage_type=default&display_rank=3#H2340728315 |accès url=payant |site=uptodate.com |date=6 juin 2024 |consulté le=2024-07-20}}.</ref>. L'[[électroconvulsivothérapie]] (ECT) combinée à un antipsychotique est plus efficace qu'un traitement par antipsychotique seul<ref>{{Article|langue=en|prénom1=Wei|nom1=Zheng|prénom2=Xiao-Lan|nom2=Cao|prénom3=Gabor S.|nom3=Ungvari|prénom4=Ying-Qiang|nom4=Xiang|titre=Electroconvulsive Therapy Added to Non-Clozapine Antipsychotic Medication for Treatment Resistant Schizophrenia: Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials|périodique=PLOS ONE|volume=11|numéro=6|pages=e0156510|date=2016-06-10|issn=1932-6203|pmid=27285996|pmcid=PMC4902215|doi=10.1371/journal.pone.0156510|lire en ligne=https://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0156510|consulté le=2024-07-20|accès url=libre}}</ref>, et une étude de 2022 à même trouvé une supériorité de l'électroconvulsivothérapie par rapport à la clozapine<ref>{{Article|langue=en|prénom1=Biswa Ranjan|nom1=Mishra|prénom2=Kanhaiyalal|nom2=Agrawal|prénom3=Tathagata|nom3=Biswas|prénom4=Debadatta|nom4=Mohapatra|titre=Comparison of Acute Followed by Maintenance ECT vs Clozapine on Psychopathology and Regional Cerebral Blood Flow in Treatment-Resistant Schizophrenia: A Randomized Controlled Trial|périodique=Schizophrenia Bulletin|volume=48|numéro=4|pages=814–825|date=2022-06-21|issn=0586-7614|issn2=1745-1701|pmid=35556138|pmcid=PMC9212098|doi=10.1093/schbul/sbac027|lire en ligne=https://academic.oup.com/schizophreniabulletin/article/48/4/814/6584931|consulté le=2024-07-20|accès url=libre}}</ref>. Les ECT combinés à la clozapine sont également plus efficaces que la clozapine seul et peuvent être une opportunités chez des patients résistants à la clozapine seule<ref>{{Article|langue=en|prénom1=Gang|nom1=Wang|prénom2=Wei|nom2=Zheng|prénom3=Xian-Bin|nom3=Li|prénom4=Shi-Bin|nom4=Wang|titre=ECT augmentation of clozapine for clozapine-resistant schizophrenia: A meta-analysis of randomized controlled trials|périodique=Journal of Psychiatric Research|volume=105|pages=23–32|date=2018-10|issn=1879-1379|pmid=30144667|doi=10.1016/j.jpsychires.2018.08.002|lire en ligne=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30144667|consulté le=2024-07-20|accès url=payant}}</ref>. L'utilisation de [[stimulation magnétique transcrânienne]] (rTMS) est également possible, avec des résultats mixtes selon les études, où elle semblerait améliorer uniquement sur les [[Schizophrénie#Symptômes négatifs|symptômes négatifs de la schizophrénie]]<ref>{{Article|langue=en|prénom1=André|nom1=Aleman|prénom2=Stefanie|nom2=Enriquez-Geppert|prénom3=Henderikus|nom3=Knegtering|prénom4=Jozarni J.|nom4=Dlabac-de Lange|titre=Moderate effects of noninvasive brain stimulation of the frontal cortex for improving negative symptoms in schizophrenia: Meta-analysis of controlled trials|périodique=Neuroscience and Biobehavioral Reviews|volume=89|pages=111–118|date=2018-06|issn=1873-7528|pmid=29471017|doi=10.1016/j.neubiorev.2018.02.009|lire en ligne=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29471017|consulté le=2024-07-20|accès url=libre}}</ref>. La rTMS semblerait même aggraver les [[Schizophrénie#Symptômes positifs|symptômes positifs de la schizophrénie]]<ref>{{Article|langue=en|prénom1=Nigel I.|nom1=Kennedy|prénom2=Won Hee|nom2=Lee|prénom3=Sophia|nom3=Frangou|titre=Efficacy of non-invasive brain stimulation on the symptom dimensions of schizophrenia: A meta-analysis of randomized controlled trials|périodique=European Psychiatry: The Journal of the Association of European Psychiatrists|volume=49|pages=69–77|date=2018-03|issn=1778-3585|pmid=29413808|doi=10.1016/j.eurpsy.2017.12.025|lire en ligne=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29413808|consulté le=2024-07-20|accès url=payant}}</ref>. L’utilisation de molécules ne faisant pas partie de la classe des antipsychotiques est également envisageable, avec une introduction de [[lamotrigine]]<ref>{{Article|langue=en|prénom1=Christoph U.|nom1=Correll|prénom2=Jose M.|nom2=Rubio|prénom3=Gabriella|nom3=Inczedy-Farkas|prénom4=Michael L.|nom4=Birnbaum|titre=Efficacy of 42 Pharmacologic Cotreatment Strategies Added to Antipsychotic Monotherapy in Schizophrenia: Systematic Overview and Quality Appraisal of the Meta-analytic Evidence|périodique=JAMA psychiatry|volume=74|numéro=7|pages=675–684|date=2017-07-01|issn=2168-6238|pmid=28514486|pmcid=6584320|doi=10.1001/jamapsychiatry.2017.0624|lire en ligne=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28514486|consulté le=2024-07-20|accès url=libre}}</ref> ou de [[topiramate]]<ref>{{Article|langue=en|prénom1=W.|nom1=Zheng|prénom2=Y.‐T.|nom2=Xiang|prénom3=Y.‐Q.|nom3=Xiang|prénom4=X.‐B.|nom4=Li|titre=Efficacy and safety of adjunctive topiramate for schizophrenia: a meta‐analysis of randomized controlled trials|périodique=Acta Psychiatrica Scandinavica|volume=134|numéro=5|pages=385–398|date=2016-11|issn=0001-690X|issn2=1600-0447|doi=10.1111/acps.12631|lire en ligne=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acps.12631|consulté le=2024-07-20|accès url=payant}}</ref> qui ont fait quelques preuves dans le traitement de la schizophrénie.
=== Trouble de l'humeur bipolaire ===
La clozapine est utilisé dans le traitement de certains [[Trouble bipolaire|troubles bipolaires]] pharmacorésistants, souvent en dernière intention, ainsi que dans les troubles bipolaires avec [[Manie|phases maniaques]] très sévères<ref name=":9">{{Article|langue=en|prénom1=Gm|nom1=Goodwin|prénom2=Pm|nom2=Haddad|prénom3=In|nom3=Ferrier|prénom4=Jk|nom4=Aronson|titre=Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: Revised third edition recommendations from the British Association for Psychopharmacology|périodique=Journal of Psychopharmacology|volume=30|numéro=6|pages=495–553|date=2016-06|issn=0269-8811|issn2=1461-7285|pmid=26979387|pmcid=PMC4922419|doi=10.1177/0269881116636545|lire en ligne=http://journals.sagepub.com/doi/10.1177/0269881116636545|consulté le=2024-08-13|accès url=libre}}</ref>.
Cette dernière semble prouver son efficacité principalement dans la réduction des [[Psychose|psychoses]] associés aux phases maniaques sévère<ref>{{Article|langue=en|prénom1=Alan I.|nom1=Green|prénom2=Maricio|nom2=Tohen|prénom3=Jayendra K.|nom3=Patel|prénom4=Michael|nom4=Banov|titre=Clozapine in the Treatment of Refractory Psychotic Mania|périodique=American Journal of Psychiatry|volume=157|numéro=6|pages=982–986|date=2000-06-01|issn=0002-953X|issn2=1535-7228|doi=10.1176/appi.ajp.157.6.982|lire en ligne=https://psychiatryonline.org/doi/10.1176/appi.ajp.157.6.982|consulté le=2024-08-13}}</ref>{{,}}<ref name=":10">{{Article|langue=en|prénom1=Xian-Bin|nom1=Li|prénom2=Yi-Lang|nom2=Tang|prénom3=Chuan-Yue|nom3=Wang|prénom4=Jose|nom4=de Leon|titre=Clozapine for treatment-resistant bipolar disorder: a systematic review|périodique=Bipolar Disorders|volume=17|numéro=3|pages=235–247|date=2015-05|doi=10.1111/bdi.12272|lire en ligne=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bdi.12272|consulté le=2024-08-13}}</ref>{{,}}<ref name=":11">{{Article|langue=en|prénom1=Lakshmi N|nom1=Yatham|prénom2=Sidney H|nom2=Kennedy|prénom3=Sagar V|nom3=Parikh|prénom4=Ayal|nom4=Schaffer|titre=Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments ( CANMAT ) and International Society for Bipolar Disorders ( ISBD ) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder|périodique=Bipolar Disorders|volume=20|numéro=2|pages=97–170|date=2018-03|issn=1398-5647|issn2=1399-5618|pmid=29536616|pmcid=PMC5947163|doi=10.1111/bdi.12609|lire en ligne=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bdi.12609|consulté le=2024-08-13}}</ref>{{,}}<ref name=":12">{{Lien web |langue=en |auteur=Martindale - The Complete Drug Reference |titre=Clozapine |url=https://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/CS/9E6E3B/ND_PR/evidencexpert/ND_P/evidencexpert/DUPLICATIONSHIELDSYNC/571E72/ND_PG/evidencexpert/ND_B/evidencexpert/ND_AppProduct/evidencexpert/ND_T/evidencexpert/PFActionId/evidencexpert.IntermediateToDocumentLink?docId=12595-x&contentSetId=30&title=Clozapine&servicesTitle=Clozapine&navResults=relatedMartindale |accès url=payant |site=micromedexsolutions.com |date=2010-08-18 |consulté le=13 août 2024}}</ref>. Elle améliore également les symptômes dans les [[Trouble bipolaire#Épisodes dépressifs|phases dépressives]], dans les [[Trouble bipolaire#Cyclicité|bipolarités à cycles rapides]] et diminue comme dans la [[schizophrénie]] les idées suicidaires et l'agressivité<ref name=":9" />{{,}}<ref name=":10" />. Elle diminue le nombre et la durée des hospitalisations ainsi que le nombre de médicaments co-prescrits tout en améliorant les rapports sociaux et les gains fonctionnels<ref name=":10" />{{,}}<ref name=":11" />{{,}}<ref>{{Article|langue=en|prénom1=Xian-Bin|nom1=Li|prénom2=Yi-Lang|nom2=Tang|prénom3=Chuan-Yue|nom3=Wang|prénom4=Jose|nom4=de Leon|titre=Clozapine for treatment-resistant bipolar disorder: a systematic review|périodique=Bipolar Disorders|volume=17|numéro=3|pages=235–247|date=2015-05|doi=10.1111/bdi.12272|lire en ligne=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bdi.12272|consulté le=2024-08-13|accès url=libre}}</ref>. Les patients atteints de trouble bipolaire semblent même avoir une meilleure réponse clinique à long terme avec la clozapine que les patients schizophrènes avec clozapine<ref name=":10" />{{,}}<ref name="durcan1995">{{Cite pmid|7475902}}</ref>.
En France, la clozapine n'a pas d'[[Autorisation de mise sur le marché|autorisation de mise sur le marché (AMM)]] dans cette indication<ref name=":5" />.
=== Trouble de la personnalité limite ===
Le [[trouble de la personnalité limite]], souvent appelé trouble de la personnalité borderline, est une pathologie psychiatrique dont le traitement principal est la psychothérapie. Les traitements médicamenteux ne sont pas efficace dans l'amélioration de la sévérité de ce trouble, mais ils peuvent améliorer certains symptômes<ref>{{Article|langue=en|prénom1=Jutta|nom1=Stoffers|prénom2=Birgit A|nom2=Völlm|prénom3=Gerta|nom3=Rücker|prénom4=Antje|nom4=Timmer|titre=Pharmacological interventions for borderline personality disorder|périodique=The Cochrane database of systematic reviews|numéro=6|pages=CD005653|date=2010-06-16|issn=1469-493X|pmid=20556762|pmcid=4169794|doi=10.1002/14651858.CD005653.pub2|lire en ligne=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4169794/|consulté le=2024-08-13|accès url=libre}}</ref>.
La clozapine permet ainsi une diminution des psychoses en trois semaines de traitements<ref name=":13">{{Article|langue=en|prénom1=Francesco|nom1=Benedetti|prénom2=Laura|nom2=Sforzini|prénom3=Cristina|nom3=Colombo|prénom4=Cesare|nom4=Maffei|titre=Low-Dose Clozapine in Acute and Continuation Treatment of Severe Borderline Personality Disorder|périodique=The Journal of Clinical Psychiatry|volume=59|numéro=3|pages=103–107|date=1998-03-15|issn=0160-6689|doi=10.4088/JCP.v59n0302|lire en ligne=https://www.psychiatrist.com/jcp/low-dose-clozapine-acute-continuation-treatment-severe|consulté le=2024-08-13|accès url=payant}}</ref>. Elle semble diminuer l'impulsivité, le risque suicidaire et l'agressivité <ref name=":13" />{{,}}<ref>{{Article|langue=en|prénom1=K. N. Roy|nom1=Chengappa|prénom2=Tom|nom2=Ebeling|prénom3=Jasbir S.|nom3=Kang|prénom4=Joseph|nom4=Levine|titre=Clozapine Reduces Severe Self-Mutilation and Aggression in Psychotic Patients With Borderline Personality Disorder|périodique=The Journal of Clinical Psychiatry|volume=60|numéro=7|pages=477–484|date=1999-07-15|issn=0160-6689|doi=10.4088/JCP.v60n0710|lire en ligne=https://www.psychiatrist.com/jcp/clozapine-reduces-severe-self-mutilation-aggression|consulté le=2024-08-13|accès url=payant}}</ref>. Cependant, le manque de données d'utilisation de la clozapine dans cette posologie entraîne la prudence et limite pour le moment son utilisation à des cas exceptionnels pour le trouble de la personnalité limite.
En France, la clozapine n'a pas d'[[Autorisation de mise sur le marché|autorisation de mise sur le marché (AMM)]] dans cette indication<ref name=":5" />.
=== Trouble schizo-affectif ===
La clozapine est utilisé dans le traitement du [[trouble schizo-affectif]]. Cette pathologie correspond à l'association d'une [[dysthymie]] avec présence de phases [[Dépression (psychiatrie)|dépressives]] et/ou phases [[Manie|maniaques]], comme dans le [[trouble bipolaire]], et de symptômes [[Schizophrénie|schizophréniques]], notamment la psychose<ref>{{Ouvrage|langue=en|auteur1=American Psychiatric Association|titre=Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-V)|lieu=Arlington, États-Unis|éditeur=Association américaine de psychiatrie|année=2013|mois=Mai|jour=18|isbn=978-0-89042-554-1|lire en ligne=https://www.cercle-d-excellence-psy.org/informations/cim-et-dsm/dsm-5/tbl-schizo-affectifs-f25/|accès url=libre|consulté le=23 Juillet 2024}}</ref>.
La réponse à la clozapine est plus élevée pour les patients souffrant de troubles dysthymique comme le trouble schizo-affectif ou le trouble bipolaire que chez les patients schizophrènes, sans surexpression des effets indésirables<ref name=":3">{{Article|langue=en|prénom1=C. A.|nom1=Zarate|prénom2=M.|nom2=Tohen|prénom3=R. J.|nom3=Baldessarini|titre=Clozapine in severe mood disorders|périodique=The Journal of Clinical Psychiatry|volume=56|numéro=9|pages=411–417|date=1995-09|issn=0160-6689|pmid=7665540|lire en ligne=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7665540/|consulté le=2024-07-23|accès url=payant}}</ref>. Selon cette même étude, 69,9% des patients schizo-affectifs ont vu leurs symptômes s'améliorer sous clozapine, et ce sur long terme<ref name=":3" />.
Une des deux études ayant relancé l'utilisation de la clozapine dans les années 80 comprenait environ 40% de patients atteints d'un trouble schizo-affectif. Les résultats de la clozapine dans le groupe des patients schizo-affectifs sont comparable aux résultats dans le groupe des patients schizophrènes<ref name=":4" />.
En France, la clozapine n'a pas d'[[Autorisation de mise sur le marché|autorisation de mise sur le marché (AMM)]] dans cette indication<ref name=":5" />.
=== Trouble psychotiques dans la maladie de Parkinson ===
{{Section vide ou incomplète}}La clozapine est utilisé dans les [[Psychose|psychoses]] survenant au cours de l'évolution de la [[maladie de Parkinson]]<ref name="dorosz2019" />. Elle est utilisé si la stratégie thérapeutique habituelle, consistant à diminuer les doses des médicaments [[Dopaminergique|dopaminergiques]] ou [[Anticholinergique|atropinique]] utilisé dans Parkinson, est insuffisante<ref name="dorosz2019" />.
En France, la clozapine dispose d'une [[autorisation de mise sur le marché]] (AMM) pour le "traitement des troubles psychotiques survenant au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, en cas d'échec de la stratégie thérapeutique habituelle"<ref name=":5" />.
=== Psychoses iatrogènes ===
{{Section vide ou incomplète}}La clozapine est utilisé en cas d’effets indésirables de type [[Psychotique|psychotiques]] sévères causés par d'autres traitements<ref name="HAS" />. Elle n'est pas généralement l'antipsychotique préféré et est utilisé si ces troubles psychotiques sont impossibles à corriger sous traitement par d’autres [[Neuroleptique|neuroleptiques]]<ref name="HAS" />.
En France, la clozapine n'a pas d'[[Autorisation de mise sur le marché|autorisation de mise sur le marché (AMM)]] dans cette indication<ref name=":5" />.
=== Trouble de stress post-traumatique ===
La clozapine a été étudié pour une utilisation dans les [[Trouble de stress post-traumatique|troubles de stress post-traumatiques]] dès 1996<ref>{{Article|langue=en|titre=Clozapine treatment for a veteran with comorbid psychosis and PTSD|périodique=American Journal of Psychiatry|volume=153|numéro=6|pages=841–841|date=1996-06-01|issn=0002-953X|issn2=1535-7228|doi=10.1176/ajp.153.6.841|lire en ligne=https://psychiatryonline.org/doi/10.1176/ajp.153.6.841|consulté le=2024-08-14}}</ref>. Une étude de faible envergure de 2004, mené sur 6 adolescents dont le trouble a résisté à au moins deux autres traitements antipsychotique, a trouvé une amélioration significative des symptômes psychiatriques chez 4 des patients<ref>{{Article|langue=en|prénom1=Malcolm|nom1=Wheatley|prénom2=Jo|nom2=Plant|prénom3=Helen|nom3=Reader|prénom4=Geoff|nom4=Brown|titre=Clozapine Treatment of Adolescents With Posttraumatic Stress Disorder and Psychotic Symptoms|périodique=Journal of Clinical Psychopharmacology|volume=24|numéro=2|pages=167–173|date=2004-04|issn=0271-0749|doi=10.1097/01.jcp.0000116650.91923.1d|lire en ligne=https://journals.lww.com/00004714-200404000-00011|consulté le=2024-08-14|accès url=payant}}</ref>{{,}}<ref>{{Article|prénom1=Babatunde|nom1=Adetunji|prénom2=Maju|nom2=Mathews|prénom3=Adedapo|nom3=Williams|prénom4=Kumar|nom4=Budur|titre=Use of antipsychotics in the treatment of post-traumatic stress disorder|périodique=Psychiatry (Edgmont (Pa.: Township))|volume=2|numéro=4|pages=43–47|date=2005-04|issn=1550-5952|pmid=21179651|pmcid=3004738|lire en ligne=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21179651|consulté le=2024-08-14}}</ref>. Elle semble également pouvoir diminuer l'agressivité chez les patients souffrant de TSPT<ref>{{Article|langue=en|prénom1=Catherine|nom1=Frogley|prénom2=David|nom2=Taylor|prénom3=Geoff|nom3=Dickens|prénom4=Marco|nom4=Picchioni|titre=A systematic review of the evidence of clozapine's anti-aggressive effects|périodique=The International Journal of Neuropsychopharmacology|volume=15|numéro=09|pages=1351–1371|date=2012-10|issn=1461-1457|issn2=1469-5111|doi=10.1017/S146114571100201X|lire en ligne=https://academic.oup.com/ijnp/article-lookup/doi/10.1017/S146114571100201X|consulté le=2024-08-14}}</ref>.
Son utilisation dans cette indication reste marginale, car la clozapine n'a été testé que dans quelques études de faible envergure<ref>{{Article|prénom1=Dragica|nom1=Kozaric-Kovacic|titre=Psychopharmacotherapy of posttraumatic stress disorder|périodique=Croatian Medical Journal|volume=49|numéro=4|pages=459–475|date=2008-08|issn=1332-8166|pmid=18716993|pmcid=2525822|doi=10.3325/cmj.2008.4.459|lire en ligne=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18716993|consulté le=2024-08-14}}</ref>.
En France, la clozapine n'a pas d'[[Autorisation de mise sur le marché|autorisation de mise sur le marché (AMM)]] dans cette indication<ref name=":5" />.
== Pharmacologie ==
=== Pharmacodynamie ===
{| class="wikitable sortable mw-collapsible floatright" style="font-size:small;"
|+
! colspan="3" |Profil pharmacologique de la Clozapine<ref name=":14">{{Lien web |langue=en |auteur=Drugbank |titre=Clozapine |url=https://go.drugbank.com/drugs/DB00363 |accès url=libre |site=drugbank.com |consulté le=14-08-2024}}</ref>
|-
!Site
!K<sub>i</sub> ([[Mole (unité)|nM]])
!Nature de l'action
|-
|[[Histamine|H<sub>1</sub>]]
|1,1
|[[Antagoniste (biochimie)|Antagonisme]]
|-
|[[Histamine|H<sub>4</sub>]]
|
|[[Agoniste (biochimie)|Agonisme]]
|-
|[[Récepteur adrénergique|α<sub>1</sub>]]
|1,6
|[[Antagoniste (biochimie)|Antagonisme]]
|-
|[[Récepteur adrénergique|α<sub>2</sub>]]
|90
|[[Antagoniste (biochimie)|Antagonisme]]
|-
|[[Récepteur sérotoninergique|5-HT<sub>1A</sub>]]
|120
|[[Antagoniste (biochimie)|Antagonisme]]
|-
|[[Récepteur sérotoninergique|5-HT<sub>1B</sub>]]
|
|[[Antagoniste (biochimie)|Antagonisme]]
|-
|[[Récepteur sérotoninergique|5-HT<sub>1D</sub>]]
|
|[[Antagoniste (biochimie)|Antagonisme]]
|-
|[[Récepteur sérotoninergique|5-HT<sub>1E</sub>]]
|
|[[Antagoniste (biochimie)|Antagonisme]]
|-
|[[Récepteur sérotoninergique|5-HT<sub>2A</sub>]]
|5,4
|[[Antagoniste (biochimie)|Antagonisme]]
|-
|[[Récepteur sérotoninergique|5-HT<sub>2C</sub>]]
|9,4
|[[Antagoniste (biochimie)|Antagonisme]]
|-
|[[Récepteur sérotoninergique|5-HT3]]
|95
|[[Antagoniste (biochimie)|Antagonisme]]
|-
|[[Récepteur sérotoninergique|5-HT6]]
|4
|[[Antagoniste (biochimie)|Antagonisme]]
|-
|[[Récepteur sérotoninergique|5-HT<sub>7</sub>]]
|6,3
|[[Antagoniste (biochimie)|Antagonisme]]
|-
|[[Récepteur dopaminergique|D<sub>1</sub>]]
|270
|[[Antagoniste (biochimie)|Antagonisme]]
|-
|[[Récepteur dopaminergique|D<sub>2</sub>]]
|160
|[[Antagoniste (biochimie)|Antagonisme]]
|-
|[[Récepteur dopaminergique|D<sub>3</sub>]]
|555
|[[Antagoniste (biochimie)|Antagonisme]]
|-
|[[Récepteur dopaminergique|D<sub>4</sub>]]
|24
|[[Antagoniste (biochimie)|Antagonisme]]
|-
|[[Récepteur dopaminergique|D<sub>5</sub>]]
|454
|[[Ligand (biologie)|Ligand]]
|-
|[[Récepteur muscarinique|M<sub>1</sub>]]
|
|[[Agoniste partiel|Agonisme partiel]]
|-
|[[Récepteur muscarinique|M<sub>2</sub>]]
|
|[[Agoniste partiel|Agonisme partiel]]
|-
|[[Récepteur muscarinique|M<sub>3</sub>]]
|
|[[Antagoniste (biochimie)|Antagonisme]]
|-
|[[Récepteur muscarinique|M<sub>4</sub>]]
|
|[[Agoniste partiel|Agonisme partiel]]
|-
|[[Récepteur muscarinique|M<sub>5</sub>]]
|
|[[Antagoniste (biochimie)|Antagonisme]]
|-
|[[Récepteur GABAA|GABA<sub>A</sub>]]
|
|[[Antagoniste (biochimie)|Antagonisme]]
|-
|[[Récepteur GABAB|GABA<sub>B</sub>]]
|
|[[Antagoniste (biochimie)|Antagonisme]]
|-
| colspan="3" |Plus la valeur de K<sub>i</sub> est petite, plus le médicament se lie fortement au site.
|}
L'action principale de la clozapine, comme pour tout les antipsychotiques, se situe sur les [[Récepteur dopaminergique|récepteurs dopaminergiques]]. Elle est un puissant [[Antagoniste (biochimie)|antagoniste]] des récepteurs D{{Ind|4}}. Elle possède par contre une [[Antagoniste (biochimie)|activité inhibitrice]] bien plus faible sur les autres récepteurs (D<sub>1</sub>, D{{Ind|2}}, D{{Ind|3}}, D<sub>5</sub>)<ref name="durcan1995" />{{,}}<ref name=":14" />{{,}}<ref name=":15">{{Lien web |langue=fr |auteur=Vidal Hoptimal |titre=Clozapine |url=https://hoptimal.vidal.fr/medicament/clozapine_accord_100_mg_cp_sec-193597.html#pharmacodynamie |accès url=payant |site=hoptimal.vidal.fr |date=23 Juillet 2024 |consulté le=16-08-2024}}</ref>{{,}}<ref name=":7" />. Une [[Dopaminergique|hyperactivité dopaminergique des récepteurs D<sub>2</sub>]] dans la [[Voie méso-limbique|voie mésolimbique]] est responsable des symptômes de [[psychose]]<ref>{{Article|langue=en|prénom1=Philip|nom1=Seeman|titre=All Roads to Schizophrenia Lead to Dopamine Supersensitivity and Elevated Dopamine D2High Receptors: All Roads to Schizophrenia|périodique=CNS Neuroscience & Therapeutics|volume=17|numéro=2|pages=118–132|date=2011-04|pmid=20560996|pmcid=PMC6493870|doi=10.1111/j.1755-5949.2010.00162.x|lire en ligne=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00162.x|consulté le=2024-08-16|accès url=payant}}</ref>.
En outre, cette molécule agit également sur les [[Récepteur sérotoninergique|récepteurs de sérotonine]], qu'elle antagonise<ref name=":14" />{{,}}<ref name=":15" />{{,}}<ref name=":7" />. L'inhibition des récepteurs 5-HT<sub>2A</sub> est en partie responsable de l'absence d'[[Extra-pyramidal|effets extrapyramidaux]] de la clozapine comparé aux [[Antipsychotique typique|antipsychotiques typiques]]<ref>{{Ouvrage|langue=en|auteur1=Stahl S.|titre=Antipsychotics Agents|éditeur=University Psychiatry|passage=346-352|lire en ligne=https://universitypsychiatry.com/clientuploads/stahl/Stahl_3rd_ch10_Part1.pdf|consulté le=16-08-24}}</ref>.
La clozapine est également un antagoniste de l'[[acétylcholine]], elle inhibe l'action des [[Récepteur muscarinique|récepteurs muscariniques]], elle a donc une activité [[Atropine|atropinique]], aussi appelée [[anticholinergique]]<ref name=":15" />{{,}}<ref name=":7" />. Les récepteurs M<sub>1</sub> M<sub>2</sub> et M<sub>4</sub> sont partiellement activé par la clozapine, elle n'est donc pas un antagoniste total<ref name=":14" />.
C'est aussi un inhibiteur puissant des récepteurs α-adrénergiques α<sub>1</sub> et plus modeste des récepteurs α<sub>2</sub><ref name=":14" />{{,}}<ref name=":15" />{{,}}<ref name=":7" />{{,}}<ref name="montgomery1999">{{Cite pmid |10780254}}</ref>. Elle est également un puissant antagoniste des récepteurs histaminiques H<sub>1</sub><ref name=":14" />{{,}}<ref name=":15" />{{,}}<ref name=":7" />. Les effets de la clozapine sur les récepteurs noradrénergiques α{{Ind|1}} et histaminique H{{Ind|1}} explique en grande partie ses effets sédatifs<ref name=":0">{{Lien web |langue=en |titre=Clozaril - Prescribing information |url=http://www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/Clozaril.pdf |format=pdf |site=pharma.us.novartis.com |date=Revised 12/2014 }}.</ref>, hypotenseurs et une partie de ses effets thérapeutiques<ref name="prinssen1994">{{Cite pmid |7921601}}</ref>.
Un léger antagonisme des récepteurs GABA est également rapporté sans apparente conséquences cliniques<ref name=":14" />. Une libération de glutamate via un agonisme sur les récepteurs NMDA peut expliquer son efficacité antipsychotique (effet inverse des antagonistes NMDA type PCP et kétamine){{Référence nécessaire|date={{#time: F Y}}}}.
<!-- détailler ++ les effets -->
=== Pharmacocinétique ===
{{Section vide ou incomplète}}
==== Absorption ====
==== Distribution ====
Elle présente une biodisponibilité orale inférieure à 27 %<ref>{{Article|langue=en|prénom1=Kopparam|nom1=Manjunath|prénom2=Vobalaboina|nom2=Venkateswarlu|titre=Pharmacokinetics, tissue distribution and bioavailability of clozapine solid lipid nanoparticles after intravenous and intraduodenal administration|périodique=Journal of Controlled Release: Official Journal of the Controlled Release Society|volume=107|numéro=2|pages=215–228|date=2005-10-03|issn=0168-3659|pmid=16014318|doi=10.1016/j.jconrel.2005.06.006|lire en ligne=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16014318|consulté le=2024-07-20|accès url=libre}}</ref>, une union aux protéines de 95 % (attention aux interactions médicamenteuses d'ordre pharmacocinétique)<ref name="flanagan2003">{{Cite pmid |12848787}}</ref>.
==== Métabolisation ====
==== Elimination ====
La clozapine présente une élimination biphasique<ref name=":7" />. Après une simple administration, la [[demi-vie]] moyenne est de 7,9 heures<ref name=":7" />, avec une étendue comprise entre 4 et 12 heures selon la variabilité individuelle<ref name=":14" />{{,}}<ref name=":0" />. Lorsque l'état d'équilibre est atteint par administration quotidienne pendant au moins 7 jours, la demi-vie devient de 14,2 heures<ref name=":7" />.<!-- parler des métabolites depuis drugsbank et le rcp de la FDA -->
50 % de la dose administrée est retrouvée dans les [[Urine|urines]] et 30 % dans les [[fèces]]<ref name=":14" />{{,}}<ref name=":0" />{{,}}<ref name=":7" />.
== Effets indésirables ==
=== Agranulocytose ===
La clozapine peut induire des [[Agranulocytose|agranulocytoses]]. Sans surveillance, cette dernière apparaît chez environ 1 % des patients qui prennent de la clozapine pendant les premiers mois de traitement<ref name="GoodmanGilman">{{ouvrage|langue=en|nom=Baldessarini |prénom=Ross J. |auteur2=Frank I. Tarazi <!--|éditeur=Laurence Brunton, John Lazo, Keith Parker (eds.)--> |titre=[[Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics]] |edition=11th |année=2006 |éditeur=[[McGraw-Hill Education|McGraw-Hill]] |lieu=New York |isbn=978-0-07-142280-2|pages= |chapter=[[Pharmacotherapy]] of [[Psychosis]] and [[Methacrylic acid|Maa]] |oclc=150149056}}</ref>{{,}}<ref name="alvir1993">{{Cite pmid |8515788}}</ref>, en général entre la 4ème et la 18ème semaine<ref name="dorosz2019" />. Le risque de la développer est maximum 3 mois après le début du traitement. Il diminue après un an de traitement à moins de 0,1% d'occurrence<ref>{{Article|langue=en|prénom1=Jose Ma. J.|nom1=Alvir|prénom2=Jeffrey A.|nom2=Lieberman|prénom3=Allan Z.|nom3=Safferman|prénom4=Jeffrey L.|nom4=Schwimmer|titre=Clozapine-Induced Agranulocytosis -- Incidence and Risk Factors in the United States|périodique=New England Journal of Medicine|volume=329|numéro=3|pages=162–167|date=1993-07-15|issn=0028-4793|issn2=1533-4406|doi=10.1056/NEJM199307153290303|lire en ligne=http://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/NEJM199307153290303|consulté le=2024-07-20|accès url=libre}}</ref>. Un livret de surveillance de la clozapine est le plus souvent rempli par le prescripteur avec les résultats des dernières prises de sang ([[hémogramme]]).
L'agranulocytose induite par la clozapine peut être par ailleurs transitoire<ref>{{Article|langue=en|prénom1=Yael|nom1=Midbari|prénom2=Tanya|nom2=Ebert|prénom3=Ira|nom3=Kosov|prénom4=Moshe|nom4=Kotler|titre=Hematological and Cardiometabolic Safety of Clozapine in the Treatment of Very Early Onset Schizophrenia: A Retrospective Chart Review|périodique=Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology|volume=23|numéro=8|pages=516–521|date=2013-10|issn=1044-5463|issn2=1557-8992|doi=10.1089/cap.2013.0050|lire en ligne=http://www.liebertpub.com/doi/10.1089/cap.2013.0050|consulté le=2024-07-20|accès url=payant}}</ref>.
==== Neutropénie ethnique et influences génétiques ====
{{Section vide ou incomplète}}
=== Autres effets indésirables ===
{{Section à délister|date=juillet 2024}}
Le ralentissement du transit gastro-intestinal, la somnolence, la [[myocardite]], la [[tachycardie]] par blocage vagal, l'incontinence, l'[[hypersalivation]], la prise de poids et l'altération de l'électroencéphalogramme dans 25 % des cas, avec un risque [[Convulsion|convulsif]] qui peut être diminué par de la [[lamotrigine]], sont des effets secondaires observés.
=== Surdosage ===
{{Section vide ou incomplète}}
== Contre-indication ==
{{Section vide ou incomplète}}{{Section à délister|date=juillet 2024}}
* Antécédents d'[[Agranulocytose|agranulocytoses]] ou d'[[Hémopathie|hémopathies]]<ref name="dorosz2019" />, au vu du risque d'agranulocytose de la clozapine.
* Psychoses toxiques ou alcoolique<ref name="dorosz2019" />.
* Coma<ref name="dorosz2019" />.
* Risque de [[Glaucome|glaucome par fermeture de l'angle]] ainsi que personnes à risque de [[rétention urinaire]], dû aux effets [[Anticholinergique|atropiniques]] de la clozapine<ref name="dorosz2019" />.
* Allergie avérée à la clozapine<ref name="dorosz2019" />.
== Interactions avec d'autres substances ==
=== Interactions par additions d'effets ===
==== Addition d'effet myélosuppressif ====
La clozapine ne doit pas être utilisé avec d'autres substances pouvant entraîner une [[dépression médullaire]], par risque d'amplifier le risque de [[neutropénie]] inhérent à la clozapine<ref name=":12" />. Les médicaments concernés sont principalement la [[carbamazépine]], le [[cotrimoxazole]], le [[chloramphénicol]], certains [[Antinéoplasique|antinéoplasiques]], la [[pénicillamine]] ou encore les [[Sulfamide|sulfamides]]<ref name=":12" />.
==== Addition d'effet sédatif ====
La clozapine présente des effets [[Sédatif|sédatifs]], elle altère donc la vigilance. Combiné avec d'autres substances sédatives, elle peut majorer le risque de [[Trouble cognitif|troubles cognitifs]], de chutes (particulièrement dangereuse chez les sujets âgés), une diminution de la conscience voir un [[coma]], par addition d'effet sédatifs<ref name=":12" />{{,}}<ref name=":6">{{Ouvrage|langue=fr|auteur1=Prescrire|titre=Guide des interactions médicamenteuses|année=2020|pages totales=1476|passage=1176}}</ref>{{,}}<ref name=":7">{{Lien web |langue=fr |auteur=Base de données publique des médicaments |titre=Résumé des caractéristiques du produit - Clozapine |url=https://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/affichageDoc.php?specid=61491877&typedoc=R#RcpInteractionsMed |accès url=libre |site=base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr |consulté le=2024-08-12}}</ref>. Les principales substances sédatives sont les [[Hypnotique|hypnotiques]], les [[Benzodiazépine|benzodiazépines]], les [[Opioïde|opioïdes]], certains [[Antihistaminique|antihistaminiques H1]], des [[Myorelaxant|myorelaxants]], l'[[Alcool (chimie)|alcool]] et les autres [[antipsychotiques]]<ref name=":6" />{{,}}<ref name=":7" />. L'[[halopéridol]], un autre antipsychotique moins sédatif, peut être préféré à la clozapine si le risque de sédation est trop élevée<ref name=":6" />. En France, ce type d'interaction est classé au niveau "précaution d'emploi", il ne s'agit donc pas de contre-indication absolue<ref name=":7" />.
==== Autres additions d'effets ====
{{Section vide ou incomplète}}
=== Interactions durant la métabolisation ===
La clozapine est [[Métabolisme|métabolisée]] dans le [[foie]] principalement par les [[Cytochrome P450|cytochromes]] [[CYP3A4|3A4/5]], [[CYP1A2|1A2]], [[CYP2C19|2C19]] ainsi que par la [[Glycoprotéine P|P-GP]] et plus faiblement par les cytochromes [[CYP2C9|2C9]] et [[Cytochrome CYP2D6|2D6]]<ref name=":8">{{Lien web |langue=fr |auteur=Service de pharmacologie et toxicologie cliniques, Hôpitaux Universitaires de Genève (HUG) |titre=Interactions médicamenteuses, cytochromes P450 et P-glycoprotéine (Pgp) |url=https://www.hug.ch/sites/interhug/files/structures/pharmacologie_et_toxicologie_cliniques/a5_cytochromes_6_2.pdf |format=pdf |accès url=libre |site=www.hug.ch |consulté le=12 août 2024}}</ref>. On dit qu'elle est [[Substrat enzymatique|substrat]] de ces [[Enzyme|enzymes]]. Toutes substances modifiant le nombre ou le fonctionnement de ces enzymes va ainsi influer sur le dosage de clozapine.
L'inhibition des cytochromes métabolisant la clozapine par des substances inhibitrices va diminuer la métabolisation de la clozapine. Ainsi, une plus faible quantité de clozapine sera éliminé en métabolites inactifs. Toutes ces substances vont ainsi augmenter la [[concentration plasmatique]] de clozapine (la clozapinémie) pouvant entraîner un effet plus puissant de cette dernière, voir un [[surdosage]]. Par exemple, les [[Contraceptif chimique|contraceptifs hormonaux]] sont des inhibiteurs du CYP1A2, CYP3A4 et CYP2C19<ref name=":7" />.
La caféine est notamment un inhibiteur du CYP1A2. La clozapinémie augmente en cas de prise de caféine et baissent de moitié au bout de 5 jours d'abstinence. Il peut être ainsi nécessaire de modifier la posologie de la clozapine lorsque le patient modifie sa consommation habituelle de caféine<ref name=":7" />.
D'autres substances influent sur les cytochromes métaboliseurs de la clozapine, c'est le cas de la [[fluvoxamine]], inhibiteur du CYP1A2, de certains [[ISRS]] comme la [[fluoxétine]], la [[paroxétine]] et la [[sertraline]] qui inhibe du CYP2D6, ou encore des inhibiteurs du CYP3A4 comme les [[Antifongique|antifongiques azolés]], la [[cimétidine]], l'[[Érythromycine|érythomycine]] et les [[Inhibiteur de protéase|inhibiteurs de protéase]]<ref name=":7" />{{,}}<ref name=":8" />.
Il peut ainsi parfois être nécessaire d'effectuer une réduction posologique de la clozapine si ces médicaments sont prescrits, afin d'éviter un surdosage. Il ne s'agit pas systématiquement de contre-indication formelle, mais plutôt de précautions d'emplois, avec surveillance du dosage plasmatique de clozapine et adaptation posologique si nécessaire<ref name=":7" />.
=== Autres interactions ===
{{Section vide ou incomplète}}Le [[citalopram]] semble augmenter la survenue des effets indésirables de la clozapine lorsqu'ils sont prescrits ensemble<ref name=":7" />. Le mécanisme n'est pas connu, mais peut être d'origine enzymatique, le citalopram étant un inhibiteur léger du CYP2D6<ref name=":8" />.
== Histoire ==
=== Les premiers antipsychotiques ===
La découverte des effets [[antipsychotiques]] de la [[chlorpromazine]] en 1952, synthétisée deux ans plus tôt par [[Paul Charpentier]], permet une révolution de la [[neuropsychiatrie]]. Ce médicament permet en effet de réduire les symptômes des [[Psychose|psychoses]]. Ce traitement, commercialisé sous le nom de ''Largactil'' ouvrira la voie à la chimiothérapie des [[troubles psychotiques]]<ref>{{Ouvrage|langue=en|auteur1=Judith P. Swazey|titre=Chlorpromazine in Psychiatry. A study of Therapeutic|lieu=Cambridge, Massachusetts|année=1974|pages totales=340}}</ref>{{,}}<ref>{{Lien web |langue=fr |auteur=Collège National de Pharmacologie Médicale |titre=Phénothiazines |url=https://pharmacomedicale.org/medicaments/par-specialites/item/phenothiazines |accès url=libre |site=pharmacomedicale.org |date=30 Mai 2018 |consulté le=2024-07-19}}.</ref>{{,}}<ref name=":1" />. Malgré le caractère innovant de la chlorpromazine, elle reste compliqué d'utilisation dû à des effets indésirables particulièrement invalidantes, principalement ceux concernant le [[système moteur extrapyramidal]] : la chlorpromazine cause fréquemment des [[Tremblement|tremblements]], des [[Dyskinésie|dyskinésies]] aiguës comme tardives, mais également ce qui sera décrit comme le "syndrome neuroleptique", correspondant à un [[ralentissement psychomoteur]], une indifférence affective et à une [[apathie]].
Plusieurs antipsychotiques sont alors développés en espérant diminuer les effets indésirables particulièrement handicapant de la chlorpromazine. Les effets antipsychotiques de la [[réserpine]], extraite des ''[[Rauvolfia]]'', sont ainsi identifiés en 1954 par les laboratoires [[Ciba]]. La [[lévomépromazine]] est utilisée en essai clinique dès 1956<ref name=":1" />, puis l'[[halopéridol]] est synthétisé en février 1958. De très nombreux antipsychotiques sont découvert et utilisé dans les années 1960, mais aucun ne parvient à réellement s'affranchir des [[Extra-pyramidal|effets extrapyramidaux]].
=== Synthèse, utilisation, puis abandon partiel ===
La découverte de l'[[imipramine]], un [[antidépresseur tricyclique]], incite les laboratoires [[Wander]] à rechercher d'autres antidépresseurs de ce type en 1958<ref name=":2">{{Article|langue=en|prénom1=H.|nom1=Hippius|titre=A historical perspective of clozapine|périodique=The Journal of Clinical Psychiatry|volume=60 Suppl 12|pages=22–23|date=1999|issn=0160-6689|pmid=10372606|lire en ligne=https://www.psychiatrist.com/read-pdf/8254/|consulté le=2024-07-20|accès url=libre|format=pdf}}</ref>. C'est ainsi que sera synthétisée pour la première fois la clozapine en 1959<ref name=":2" />. Ils se rendirent cependant rapidement compte que ce composé n'agissait pas comme un antidépresseur tricyclique: alors qu’ils s’attendaient à un effet antidépresseur, la clozapine présente principalement des effets [[antipsychotiques]] mais semble par ailleurs ne pas causer d'effets indésirables [[Extra-pyramidal|extrapyramidaux]], contrairement aux anciens antipsychotiques. Il s'agit ainsi de la première molécule faisant partie de ce qui sera appelés plus tard les [[Antipsychotique atypique|antipsychotiques atypiques]]<ref name=":2" />.
Cependant, il est régulièrement théorisé à l'époque que pour qu'une molécule soit un antipsychotique réellement efficace, il est nécessaire qu'elle cause des effets extrapyramidaux, qui serait indissociable d'une bonne efficacité clinique. Cette croyance sera un des freins principales à l'utilisation de la clozapine<ref name=":2" />. La majeure partie des études sur la clozapine sont par ailleurs publiés en allemand, freinant d'autant plus la recherche initiale<ref name=":2" />.
Au début des années 1970, la clozapine est de nouveau expérimentée. Ses effets antipsychotiques sont démontrés, et l'absence d'effet extrapyramidaux finissent par convaincre la communauté médicale<ref name=":2" />. Elle sera ainsi finalement introduite en Europe en 1971, commercialisé par [[Sandoz]] après son rachat des laboratoires [[Wander]]<ref name=":2" />.
Cependant, en 1974, seize patients traités par clozapine sont affectés par une [[agranulocytose]], qui sera mortelle pour huit d'entre eux. Elle est alors volontairement retiré du marché en 1975 par le laboratoire et les essais cliniques en cours sont suspendus<ref name=":2" />{{,}}<ref>{{Article|prénom1=Juhana|nom1=Idänpään-Heikkilä|prénom2=Eeva|nom2=Alhava|prénom3=Martti|nom3=Olkinuora|prénom4=Ilmari|nom4=Palva|titre=Clozapine and Agranulocytosis|périodique=The Lancet|volume=306|numéro=7935|pages=611|date=1975-09|issn=0140-6736|doi=10.1016/s0140-6736(75)90206-8|lire en ligne=https://doi.org/10.1016/S0140-6736(75)90206-8|consulté le=2024-08-13|accès url=payant}}</ref>. Ces cas provenant tous de Finlande, il est alors suspecté qu'une différence génétique peut favoriser ce type d'effet indésirable, ce qui sera confirmé par la suite, notamment dans les populations d'origines africaines à cause de la [[Neutropénie|neutropénie ethnique]]<ref>{{Article|langue=en|prénom1=Sophie E|nom1=Legge|prénom2=James TR|nom2=Walters|titre=Genetics of Clozapine-Associated Neutropenia: Recent Advances, Challenges and Future Perspective|périodique=Pharmacogenomics|volume=20|numéro=4|pages=279–290|date=2019-03|issn=1462-2416|issn2=1744-8042|pmid=30767710|pmcid=PMC6563116|doi=10.2217/pgs-2018-0188|lire en ligne=https://www.tandfonline.com/doi/full/10.2217/pgs-2018-0188|consulté le=2024-08-13}}</ref>. Des patients n'ayant répondus qu'au traitement par clozapine subirent alors des rechutes, motivant certains pays comme l'Allemagne à maintenir sous strict surveillance une utilisation de ce traitement pour des profils très particuliers de patients<ref name=":2" />. Une étude de 1977 précise que les cas d'agranulocytoses finlandais étaient tous survenus dans les premiers mois de traitements, motivant une surveillance de la formule sanguine accrues à l'introduction du traitement<ref>{{Article|langue=en|prénom1=H. A.|nom1=Amsler|prénom2=L.|nom2=Teerenhovi|prénom3=E.|nom3=Barth|prénom4=K.|nom4=Harjula|titre=Agranulocytosis in patients treated with clozapine: A STUDY OF THE FINNISH EPIDEMIC|périodique=Acta Psychiatrica Scandinavica|volume=56|numéro=4|pages=241–248|date=1977-10|issn=0001-690X|issn2=1600-0447|doi=10.1111/j.1600-0447.1977.tb00224.x|lire en ligne=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1600-0447.1977.tb00224.x|consulté le=2024-08-13}}</ref>.
=== Réutilisation progressive ===
La recherche concernant la clozapine reprend dans les années 1980, principalement aux [[États-Unis|Etats-Unis]]. Cette recherche débouche sur deux [[Double aveugle|études comparatives en double aveugle]] avec la [[chlorpromazine]], la première datant de décembre 1987, démontrant une survenue bien plus faible de syndromes [[Extra-pyramidal|extrapyramidaux]], mais surtout qu'un suivi de l'[[hémogramme]] régulier permettait de minimiser le risque d'agranulocytose<ref>{{Article|prénom1=J.|nom1=Claghorn|prénom2=G.|nom2=Honigfeld|prénom3=F. S.|nom3=Abuzzahab|prénom4=R.|nom4=Wang|titre=The risks and benefits of clozapine versus chlorpromazine|périodique=Journal of Clinical Psychopharmacology|volume=7|numéro=6|pages=377–384|date=1987-12|issn=0271-0749|pmid=3323261|lire en ligne=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3323261|consulté le=2024-07-20}}</ref>. La deuxième étude datant de septembre 1988 confirme, chez des patients [[Schizophrénie|schizophrènes]] n'ayant pas répondu à l'[[halopéridol]], la supériorité de la clozapine (30% de répondant) par rapport à la chlorpromazine (4% de répondant)<ref name=":4">{{Article|langue=en|prénom1=John|nom1=Kane|titre=Clozapine for the Treatment-Resistant Schizophrenic: A Double-blind Comparison With Chlorpromazine|périodique=Archives of General Psychiatry|volume=45|numéro=9|pages=789|date=1988-09-01|issn=0003-990X|doi=10.1001/archpsyc.1988.01800330013001|lire en ligne=http://archpsyc.jamanetwork.com/article.aspx?doi=10.1001/archpsyc.1988.01800330013001|consulté le=2024-07-20}}</ref>{{,}}. Ces dernières démontrent ainsi la supériorité de la clozapine dans le traitement de certaines schizophrénies résistantes, entraînant un grand regain d'intérêt pour cette molécule<ref name=":2" />.
La [[Food and Drug Administration]] américaine (FDA) est la première à réaccepter ainsi son utilisation dans le cadre des schizophrénies résistantes en 1990<ref name=":2" />. La [[France]] suivra en juin 1991 en accordant une [[autorisation de mise sur le marché]]<ref>{{Lien web |langue=fr |auteur=Haute Autorité de Santé (France) |titre=Avis de la commission de transparence - Leponex |url=https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/ct-2467_leponex_.pdf |format=pdf |accès url=libre |site=has-sante.fr |date=14 mars 2007 |consulté le=20 juillet 2024}}.</ref>. Son utilisation est cadrée, nécessitant une surveillance rapprochée de la [[numération de formule sanguine]] afin de contrôler le risque d'agranulocytose. La prescription est restreinte mais permet de traiter de nombreux patients qui étaient alors affecté par des formes entièrement pharmacorésistantes de la schizophrénie<ref name=":2" />.
Plusieurs études viendront complétés, prouvant la supériorité de la clozapine dans le traitement de la schizophrénie par rapport à l'[[halopéridol]]<ref>{{Article|langue=en|prénom1=John M.|nom1=Kane|prénom2=Stephen R.|nom2=Marder|prénom3=Nina R.|nom3=Schooler|prénom4=William C.|nom4=Wirshing|titre=Clozapine and Haloperidol in Moderately Refractory Schizophrenia: A 6-Month Randomized and Double-blind Comparison|périodique=Archives of General Psychiatry|volume=58|numéro=10|pages=965|date=2001-10-01|issn=0003-990X|doi=10.1001/archpsyc.58.10.965|lire en ligne=http://archpsyc.jamanetwork.com/article.aspx?doi=10.1001/archpsyc.58.10.965|consulté le=2024-07-20}}</ref>, la [[fluphénazine]]<ref>{{Article|langue=en|prénom1=David|nom1=Pickar|titre=Clinical and Biologic Response to Clozapine in Patients With Schizophrenia: Crossover Comparison With Fluphenazine|périodique=Archives of General Psychiatry|volume=49|numéro=5|pages=345|date=1992-05-01|issn=0003-990X|doi=10.1001/archpsyc.1992.01820050009001|lire en ligne=http://archpsyc.jamanetwork.com/article.aspx?doi=10.1001/archpsyc.1992.01820050009001|consulté le=2024-07-20}}</ref> et contre [[Placebo (pharmacologie)|placebo]]. Elle devient ainsi dans les années 1990 le [[Gold standard (test)|gold standard]] des [[Neuroleptique|antipsychotiques]] dans le traitement de la schizophrénie, place qu'elle conserve aujourd'hui au XXIe siècle<ref name=":2" />.
La commercialisation de la clozapine et surtout la réalisation du fait que les [[Extra-pyramidal|effets extrapyramidaux]] sont indépendant de l'efficacité de l'[[antipsychotique]] ont permis une avancée majeure dans la recherche sur cette famille pharmacologique. Ce changement de paradigme a ainsi permis le développement de nouvelles molécules comme la [[rispéridone]] en 1996, l'[[amisulpride]] à la fin des années 1990, l’[[olanzapine]] en 1999 ou encore la [[quétiapine]] en 2006.
== Divers ==
La clozapine fait partie de la liste des [[Médicament essentiel|médicaments essentiels]] de l'[[Organisation mondiale de la santé]], sur la
La mesure de la [[concentration plasmatique]] de la clozapine est la clozapinémie<ref>{{Lien web |langue=fr |auteur=Vincent – Jean VERDINO – RABBIA |titre=LE DOSAGE PLASMATIQUE DES ANTIPSYCHOTIQUES - THESE |url=https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-03027624/document |format=pdf |accès url=libre |site=cnrs.fr |date=29/10/2020 |consulté le=30 mars 2023}}.</ref>. Son résultat est généralement donné en ng/mL.
== Notes et références ==
{{Traduction/Référence|lang1=en|art1=Clozapine|art2=Atypical antipsychotic|lang2=en}}
{{Références}}
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* [http://www.cbip.be/nIndex/GGR/Stof/INMP_Clozapine.cfm Page spécifique] sur le ''Répertoire Commenté des Médicaments'', par le Centre belge d'information pharmacothérapeutique
* [http://www.vidal.fr/substances/4016/clozapine/ Page spécifique] sur [[Dictionnaire Vidal|le Vidal]].fr
* [http://pharmacomedicale.org/medicaments/par-specialites/item/clozapine Collège National de Pharmacologie Médicale
{{Palette|Antipsychotiques}}
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