Tests groupés
Les tests groupés, ou pooling ou poolage[a], sont un ensemble de techniques de dépistage dont l'objectif est d'identifier les individus porteurs d'une certaine caractéristique non pas en les testant un par un mais plutôt en testant des ensembles d'individus et en affinant par des analyses plus ciblées uniquement pour les groupes dont le test est positif. Pour que ces techniques puissent être appliquées, il est nécessaire de pouvoir mélanger des échantillons individuels sans que le test ne perde de sa pertinence. Bien que le principe des tests groupés ait été énoncé dès les années 1940, il est devenu particulièrement discuté pour ses applications possibles aux tests de dépistage du SARS-CoV-2 lors de la pandémie de covid-19, mises en œuvre dans différents pays (en).
L'avantage principal des tests groupés est leur coût : un usage judicieux permet en effet d'effectuer en moyenne moins d'opérations de dépistage pour une même population par rapport au cas où chaque individu est testé individuellement. Les limites de ces tests sont que leur spécificité et leur sensibilité peuvent être impactées négativement par les groupements d'échantillons individuels. De plus, pour un individu, faire partie d'un groupe contenant un membre positif n'a pas les mêmes conséquence que de faire partie d'un groupe ne contenant que des membres négatifs, ce qui peut engendrer des ruptures d'égalité allant d'un plus grand nombre de tests à recevoir, jusqu'au fait de subir des mesures coercitives réservées aux groupes positifs.
Historique
modifierLe dépistage par groupe a été pour la première fois décrit en 1943 par Robert Dorfman (en) à partir de la procédure utilisée par le Selective Service System pour identifier les recrues atteintes de la syphilis[1],[2]. Dorfman décrit une procédure particulière, le regroupement de plusieurs échantillons suivis de tests individuels dans le cas où le mélange est testé positif[2]. Cependant d'autres constructions de tests sont possibles et sont étudiées par la suite. D'un point de vue théorique, il est démontré dès 1960 que si la prévalence du défaut est supérieure à 0,39 alors aucune procédure de tests groupés n'est meilleure que des tests individuels[3].
Dès son premier article sur le sujet, Dorfman ne se limite pas aux tests sanguins et évoque la possibilité d'applications industrielles[2]. De telles applications hors du domaine de la biologie sont étudiées de manière plus étendue à la fin des années 1950, par exemple pour identifier une fuite de gaz sur un ensemble de contenants ou pour trouver une ampoule défectueuse dans une guirlande électrique, et différentes procédures sont établies et comparées ainsi que des cas d'utilisation plus variés comme la parallélisation des tests[4]. Dans les années 1990 et 2000 émergent également des applications informatiques, notamment en science des données[5] ou en forensique[6].
Dans le domaine de la biologie, les tests groupés ne sont plus évoqués que pour le dépistage de maladie et voient se développer des usages en génomique notamment, pour identifier des motifs dans une séquence ADN[6],[7]. C'est cependant lors de la pandémie de covid-19 qu'ils suscitent le plus l'intérêt dans le public, en tant que solution de court-terme pour permettre d'utiliser moins de tests de dépistage à un moment où leur pénurie rendait impossible le dépistage individuel massif de la population[8].
Modélisation mathématique du problème
modifierPour une population d'une taille donnée, l'objectif est de minimiser le nombre moyen de tests de dépistage à utiliser. On modélise mathématiquement le nombre de tests effectués par une variable aléatoire et la grandeur à minimiser est alors son espérance [9]. La loi de probabilité de est déterminée à partir de la procédure de test retenue ; en première approximation on fait l'hypothèse que le résultat de chaque individu est indépendant de celui des autres, et que la probabilité de test positif est constante égale à la prévalence [9]. Cette hypothèse peut être relâchée, notamment en supposant une prévalence variable suivant les individus ou au cours du temps[1].
Il existe deux grandes familles de procédures de tests groupés[9]:
- les tests adaptatifs dans lesquels on effectue plusieurs étapes successives de dépistage et que l'on modélise par une succession d'expériences aléatoires non-indépendantes ;
- les tests non-adaptatifs dans lesquels tous les dépistages sont effectués simultanément et qui sont étudiés avec les outils de la théorie de l'information et des codes correcteurs.
Mise en œuvre
modifierOn parle de tests groupés dès lors que plusieurs échantillons sont analysés ensemble. Cela concerne en fait un grand éventail de procédures différentes. Parmi celles-ci on peut distinguer deux grandes catégories : les tests adaptatifs où le nombre de tests à effectuer dépend du résultat de ceux-ci, et les tests non-adaptatifs où le nombre de tests ne dépend que du nombre d'individus à tester[9].
Quelle que soit la méthode retenue, il est illusoire de mettre en place autre chose que des tests individuels exhaustifs lorsque les items défectueux sont trop nombreux : ce seuil est atteint pour une prévalence supérieure à [3],[b]. On retrouve le constat que les méthodes de pooling ne sont proposées que pour des défauts ou maladies ayant une faible prévalence. Il a également été montré que pour identifier malades parmi individus, pour et suffisamment grands, le nombre de tests à effectuer est supérieur à où désigne le logarithme binaire[7].
Tests adaptatifs
modifierMéthode élémentaire
modifierLa technique la plus élémentaire, celle présentée initialement par Dorfman[2], pour tester échantillons consiste à tous les mélanger et à tester le mélange ; on a alors deux possibilités[9]:
- le résultat est négatif : on s'arrête là et un seul test a été nécessaire ;
- le résultat est positif : on teste alors chaque individu séparément et tests ont été nécessaires.
L'espérance du nombre de tests à effectuer est où est la prévalence de la maladie ou du défaut que l'on cherche à dépister[9],[c]. Ainsi pour une prévalence la taille optimale des groupes est de échantillons[d], tandis que pour le nombre moyen de tests à effectuer est optimal avec échantillons par groupe[9],[2],[e].
Raffinements possibles
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Il est possible de diminuer encore le nombre de tests nécessaires en effectuant plus de deux rondes de tests. L'une des manières de procéder consiste alors à procéder de manière analogue à une recherche dichotomique : à chaque étape l'ensemble des échantillons à tester est divisé en deux et chaque moitié est mélangée, on applique ensuite la même méthode seulement à la moitié qui contient un échantillon positif le cas échéant[9].
Cette manière de procéder a comme inconvénient de nécessiter plus de temps pour être mise en place, car les délais d'analyse entre chaque étape sont incompressibles et peuvent durer environ une journée[9]. En revanche elle nécessite un nombre de tests comparable au logarithme binaire du nombre d'individus à tester[9]. Ainsi pour trouver un unique individu infecté parmi 100 personnes, il faudrait 7 étapes de divisions du regroupement initial et 14 tests au total.
Tests non-adaptatifs
modifierIl est possible de concevoir des procédures de poolage qui ne nécessitent pas plusieurs étapes successives de tests, on parle alors de test non-adaptatif. En effet repérer un individu infecté au sein d'un ensemble d'individus sains peut être vu comme le fait de trouver un bit erroné au sein d'un message complet : on peut utiliser les techniques de code correcteur d'erreur[9]. Comme pour ces derniers, il est possible d'identifier les individus malades s'il y en a suffisamment peu, et c'est seulement au delà d'un certain seuil qu'il est nécessaire d'avoir recours à une deuxième étape de tests pour identifier les individus malades.
Principe général
modifierUne procédure non-adaptative de pooling à tests pour un groupe de individus à tester peut être représentée par une matrice rectangulaire à lignes et colonnes dont tous les coefficients valent 0 ou 1[9]. Le coefficient vaut 1 si le e individu fait partie du groupe concerné par le e test, et 0 sinon[9].
Un ensemble de individus est modélisé par un vecteur colonne de coefficients pouvant valoir 0 (si l'individu correspondant est sain) ou 1 (si l'individu correspondant est malade)[9].
On connaît la valeur de en pratique non par un calcul mathématique mais par le résultat des tests de dépistage. Dans une procédure de test bien construite, le résultat du produit n'est égal au vecteur nul que si tous les individus testés sont bien portants. Dans tous les cas où il n'y a pas trop de personnes infectées[g], la valeur de doit permettre d'identifier celles-ci[9].
En pratique la détermination d'une matrice adaptée à la situation est un problème difficile[10]. En effet il n'existe pas de méthode simple pour une prévalence donnée et un nombre d'individus d'identifier quelle matrice de test minimisera le nombre de tests à effectuer simultanément, et qui maximise la probabilité d'identifier en une seule étape tous les malades au cas où il y en aurait au moins deux[10]. L'une des méthodes possibles consiste à utiliser des algorithmes probabilistes[9],[10].
Exemple vulgarisé
modifierLa procédure ci-dessous, analogue à un code de Hamming (7,4), montre comment identifier un individu malade (le carré noir) dans un groupe de 7 personnes (représentées par les 7 colonnes du tableau) en pratiquant 3 tests simultanément (les cases grisées d'une ligne correspondent aux individus faisant partie du sous-ensemble dépisté). Chaque individu est prélevé d'une quantité suffisante pour pouvoir la diviser en 3 échantillons exploitables. Chaque individu correspond à une combinaison unique des résultats des trois tests. En pratique l'algorithme permettant de retrouver le ou les individus infectés à partir des résultats des tests, la méthode de décodage, peut être plus ou moins complexe[h].
| 1er test Positif |
|||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 2e test Négatif |
|||||||
| 3e test Négatif |
En reprenant le formalisme matriciel détaillé précédemment (voir supra) on a , et Le résultat du calcul de , connu grâce aux tests de dépistage qui ont été conduits, est , ce dont il faut déduire par décodage que l'individu malade est le quatrième ; en effet [i].
Exemple réel
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Lors de la pandémie de covid-19, des chercheurs rwandais de l'université libre de Kigali ont mis au point une procédure de test non-adaptatif basée sur la géométrie des hypercubes[9],[11]. Cette méthode peut être adaptée à n'importe quel hypercube de dimension supérieure ou égale à 3 et dont la longueur des arêtes est un nombre entier quelconque. Dans ce qui suit on décrit la procédure pour l'hypercube de dimension 4 d'arête de longueur 2. Le choix des paramètres dépend de considérations matérielles et également de la prévalence du défaut que l'on dépiste[11]. Ce choix peut être optimisé au moyen d'algorithmes probabilistes, notamment pour des situations de prévalence de l'ordre de 10% qui rendent non-négligeable le risque de rencontrer au moins 2 malades dans un groupe[12].
On se place dans un repère orthonormé à quatre dimensions dont l'origine est un des sommets de l'hypercube et dont les quatre axes sont portés par quatre arêtes[11]. Chaque patient est associé à un point de coordonnées entières sur l'hypercube ou à l'intérieur de celui-ci : il correspond donc à un quadruplet de et on a donc un ensemble de individus[11],[j]. Les différents groupes de tests correspondent aux sections de l'hypercube parallèlement à l'une des quatre directions du repère ; elles contiennent chacune 27 individus[11]. Au sein d'un groupe tous les 27 individus ont une coordonnée en commun et les trois autres qui varient : chaque groupe peut donc être associé à la valeur de l'une des coordonnées[11]. Le nombre de groupes à constituer est donc groupes[k]. Chacun des 12 groupes contient 27 individus et chacun des 81 individus figure dans 4 groupes.
Un prélèvement est effectué sur chacun des 81 individus de l'ensemble, et chaque prélèvement est divisé en 4 : un même individu appartiendra donc à 4 groupes sur les 12 que compte le pooling[11]. Dans le cas où aucun des 81 individus n'est malade, chacun des 12 tests sera négatif ; si un individu, associé à un quadruplet , est malade alors les 4 tests associés à chacune des coordonnées , et seront les seuls à donner un résultat positif, ce qui permet de retrouver l'individu malade[11]. Lorsque deux individus ou plus sont malades, la connaissance de toutes les coordonnées prises isolément permet de réduire le nombre d'individus à retester une seconde fois, voire dans certains cas de les identifier sans test supplémentaire[11],[l].
Tester 81 personnes parmi lesquelles se trouve au plus un individu malade peut donc être réalisé à l'aide de 12 tests. La matrice correspondante (voir supra) est une matrice rectangulaire à 12 ligne et 81 colonnes.
L'expérimentation rwandaise de 2020 pour le dépistage du covid-19, a concerné 1 280 personnes[11]. Celles-ci ont été divisées en 64 ensembles de 20 individus et la procédure de pooling a donc été appliquée séparément sur chacun des 64 ensembles[11]. Chacun des poolings a associé les 20 individus à 20 des 27 points à coordonnées entières d'un cube de dimension 3 et d'arête 2, ce qui permet de tester chaque ensemble de 20 avec 9 tests mélangeant chacun les échantillons d'au plus 9 individus ; au total cela représente 64×9 = 576 pour tester 1 280 personnes. D'un point de vue pratique l'expérimentation a nécessité de transporter certains échantillons sur une distance importante entre le lieu de prélèvement et le laboratoire, et l'étiquetage de chaque échantillon a été effectué automatiquement pour éviter une erreur humaine compromettant l'identification des malades[11]. 33 malades ont été identifiés dans l'expérience, puis testés individuellement pour confirmation[11].
Cas particulier de l'application au diagnostic médical
modifierLes modélisations mathématiques du poolage négligent parfois la mise en œuvre concrète des tests, et les phénomènes biologiques qui peuvent avoir un impact négatif. L'utilisation abusive du poolage a été présentée en France comme l'un des nombreux facteurs ayant conduit à l'affaire du sang contaminé[13]. L'OMS déconseille formellement leur usage dans le cas particulier des tests de dépistage des dons de sang[14]. Les problèmes invoqués dans ce cas précis sont[14]:
- la baisse de sensibilité des tests due à la dilution des échantillons ;
- le risque accru d'erreurs de procédure dans la préparation et l'identification des échantillons ;
- l'augmentation du délai entre le prélèvement du don et sa libération[m].
Les domaines d'application du poolage doivent ne pas être trop impactés par ces contraintes ; Dorfman indique ainsi dès son article de 1943 que le dépistage de la syphilis par les tests groupés est possible car suffisamment sensible pour ne pas être affecté par la dilution des échantillon sanguins[2]. Une expérimentation grandeur nature réalisée en Allemagne lors de la pandémie de covid-19 a montré quant à elle que regrouper sous certaines conditions les échantillons 5 par 5 ne provoquait pas plus de faux négatifs ou de faux positifs tout en fournissant un résultat en 4 heures, ce qui la rendait utilisable en pratique[16]. Des expérimentations avec des effectifs de groupe plus importants ont par la suite été conduites avec succès[11].
Point de vue épidémiologique
modifierLe coût unitaire d'un test RT-PCR est non-négligeable, 74 € en France en 2020, le dépistage par tests groupés peut permettre de réduire significativement les mesures de contrôle d'une épidémie[1]. Pour circonscrire une épidémie, l'atout majeur du pooling est cependant sa capacité à tester rapidement un grand nombre d'individus même surtout en cas de difficultés logistiques, et ce même si le taux de faux négatif augmente[17]. En Allemagne au début de la pandémie de covid-19, regrouper les échantillons 5 par 5 pouvait permettre de faire passer la capacité quotidienne de tests de 40 000 à au moins 200 000, facilitant ainsi le contrôle de l'épidémie[16]. Dans le cas d'une épidémie où la prévalence de la maladie augmente au cours du temps les procédures non-adaptatives présentent l'avantage d'être plus réactives que les procédures adaptatives, qui nécessitent plusieurs étapes successives[11]. Les données épidémiologiques passées peuvent également permettre de tester rétrospectivement l'efficacité de procédures de groupement plus ou moins complexes, afin d'anticiper leur efficacité attendue en conditions réelles[1].
Point de vue éthique
modifierIndépendamment de la fiabilité des tests groupés, des objections d'ordre éthique ont été avancées. La première d'entre elles est la possibilité que certains individus soient testés plusieurs fois au lieu d'une seule, ce qui occasionne un inconfort individuel. Dans l'éventualité, parfois évoquée lors de la pandémie de covid-19, où l'on applique des restrictions de mouvements aux individus appartenant à un groupe testé positivement, cela occasionnerait une inégalité de traitement entre individus sains pour des raisons hors de leur contrôle[8].
Notes et références
modifierNotes
modifier- ↑ Francisation du terme anglais pooling, cf. l'entrée poolage du Wiktionaire.
- ↑ Le résultat est démontré par récurrence ; l'initialisation est obtenu par comparaison directe des deux procédures de test possibles et l'hérédité consiste à transformer toute procédure de test en une procédure utilisant moins de tests en moyenne dès lors que .
- ↑ On suppose que chaque échantillon est indépendant des autres.
- ↑ Tester 100 individus nécessitera en moyenne 20 tests au lieu de 100.
- ↑ Tester 100 individus nécessitera en moyenne 59 tests au lieu de 100.
- ↑ Parfois désigné en anglais comme le Christmas tree lighting problem, problème de la guirlande électrique.
- ↑ Dans les exemples de cette session, on peut identifier sans se tromper le malade s'il est seul dans le groupe, mais à partir de deux personnes infectées il faut recourir à des tests supplémentaires.
- ↑ Dans cet exemple on peut procéder en éliminant les individus nécessairement bien portants à l'issue de chaque test, jusqu'à ce qu'il ne reste plus que le malade.
- ↑ Tous les vecteurs n'ayant qu'un seul coefficient non-nul et égal à 1 donnent un résultat différent : , , , , et .
- ↑ Par exemple et correspondraient à deux individus différents.
- ↑ Il y a 4 coordonnées différentes pour un point car on est dans un espace de dimension 4, et chaque coordonnée a 3 valeurs possibles.
- ↑ C'est en particulier le cas lorsque les individus malades ne diffèrent que par la valeur d'une seule coordonnée.
- ↑ La durée de conservation des concentrés de globules rouges est de 42 jours et celle des plaquettes est de 7 jours[15].
Références
modifier- 1 2 3 4 (en) Tifaout Almeftah, Luce Brotcorne, Diego Cattaruzza, Bernard Fortz, Kaba Keita, Martine Labbé, Maxime Ogier et Frédéric Semet, Group design in group testing for COVID-19 : A French case-study, Inria, (HAL hal-03000715).
- 1 2 3 4 5 6 (en) Robert Dorfman, « The Detection of Defective Members of Large Populations », The Annals of Mathematical Statistics, vol. 14, no 4, (DOI 10.1214/aoms/1177731363, lire en ligne
). - 1 2 (en) Peter Ungar, « The cutoff point for group testing », Communications on Pure and Applied Mathematics, vol. 13, (DOI 10.1002/cpa.3160130105, lire en ligne
). - ↑ (en) Milton Sobel et Phyllis A. Groll, « Group Testing To Eliminate Efficiently All Defectives in a Binomail Sample », Bell System Technical Journal, (DOI 10.1002/j.1538-7305.1959.tb03914.x, lire en ligne
, consulté le ). - ↑ (en) Anthony Macula et Leonard Popyack, « A group testing method for finding patterns in data », Discrete Applied Mathematics, vol. 44, nos 1 - 2, (DOI doi.org/10.1016/j.dam.2003.07.009).
- 1 2 (en) David Eppstein, Michael T. Goodrich et Daniel S. Hirschberg, « Improved Combinatorial Group Testing Algorithms for Real‐World Problem Sizes », SIAM Journal on Computing, vol. 36, no 5, (DOI doi.org/10.1137/050631847, arXiv cs/0505048).
- 1 2 (en) Hung Ngo et Ding Zhu Du, « A Survey on Combinatorial Group Testing Algorithms with Applications to DNA Library Screening », DIMACS Series in Discrete Mathematics and Theoretical Computer Science (en), (lire en ligne
). - 1 2 « Covid-19 : Des tests groupés pour un déconfinement plus rapide »
, sur polytechnique.edu, . - 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Christian Genest et Christiane Rousseau, « Le dépistage par groupe »
, sur Accromath (université du Québec), . - 1 2 3 (en) Nader H. Bshouty, Nuha Diab, Shada R. Kawar et Robert J. Shahla, « Non-Adaptive Randomized Algorithm for Group Testing », International Conference on Algorithmic Learning Theory, Proceedings of Machine Learning Research, vol. 76, (arXiv 1708.02787, lire en ligne
). - 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 (en) Leon Mutesa, Pacifique Ndishimye et al., « A pooled testing strategy for identifying SARS-CoV-2 at low prevalence », Nature, (DOI 10.1038/s41586-021-03630-z, arXiv 2004.14934, lire en ligne
). - ↑ (en) Hannes Schenk, Yasemin Caf et al., « High prevalence group testing in epidemiology with geometrically inspired algorithms », Scientific Reports, vol. 13, (DOI s41598-023-45639-6).
- ↑ « Malgré les recommandations des experts Le " poolage " des sérums avant dépistage a continué au CNTS jusqu'en 1989 »
, Le Monde, (consulté le ). - 1 2 Organisation mondiale de la Santé, Dépistage des infections transmissibles par transfusion dans les dons de sang : Recommandations, (lire en ligne
), 5. Dépistage des dons de sang, mise en quarantaine et libération du sang, chap. 3 (« Poolage pour tests sérologiques »), p. 54. - ↑ Thomas Lestavel, « Don de sang, pourquoi donner vos plaquettes peut faire la différence », Le Figaro, (lire en ligne
, consulté le ). - 1 2 (en) Michael Schmidt, Sebastian Hoehl et al., « Novel multiple swab method enables high efficiency in SARS-CoV-2 screenings without loss of sensitivity for screening of a complete population », Transfusion (en), AABB, (DOI 10.1111/trf.15973, présentation en ligne).
- ↑ Véronique Julia, « Covid-19 : les tests groupés sont-ils une alternative ? »
, sur radiofrance.fr/franceinter, .