Durant sa jeunesse, Mattia Gaffuri se consacre d'abord à la course à pied. Il décide de s'orienter vers le cyclisme à seulement vingt ans, après avoir subi plusieurs blessures[1],[2]. Sous les couleurs d'un club suisse, il participe à diverses compétitions entre et . Il n'est cependant pas recruté par une équipe professionnelle. Gaffuri choisit alors de privilégier ses études, avec pour objectif de devenir entraîneur. Il continue néanmoins de rouler à vélo au niveau amateur. Dans le même temps, il ouvre sa propre société de coaching en compagnie de son ami Luca Vergallito, qui est lui aussi coureur cycliste[3].
Durant l'été 2023, il s'inscrit à la première édition de la Coupe d'Europe des Grimpeurs, qui est ouverte aux amateurs bénéficiant d'une licence UCI. Au terme d'un contre-la-montre en côte, il crée la surprise en finissant deuxième, derrière le professionnel Felix Großschartner[4]. Quelques mois plus tard, il s'essaye au cyclisme virtuel. Il parvient ainsi à se hisser en finale du programme 2024 de la Zwift Academy, qui offre une place chez Alpecin-Deceuninck Development. L'équipe belge lui préfère toutefois le coureur allemand Louis Kitzki. Malgré cette déconvenue, il poursuit sa carrière et conclut un partenariat en gravel avec la société Colnago[5]. Il est également sacré champion du monde de Gran Fondo, dans la catégorie des 19-34 ans[6].
Remarqué par ses performances, Mattia Gaffuri passe professionnel en 2026 au sein de l'UCI WorldTeam Picnic PostNL. Son contrat s'étend jusqu'en 2027. Lors du Tour des Alpes, il se distingue en menant une échappée sur la deuxième étape, qui se conclut au val Martello. Repris dans la montée finale, il parvient néanmoins à s'accrocher au groupe des principaux favoris. L'Italien franchit la ligne d'arrivée à la troisième place, derrière Giulio Pellizzari et Thymen Arensman[9]. À la fin du printemps, il se classe quinzième du Tour de Suisse, tout en ayant été échappé sur l'étape reine. En août, il fait partie des huit coureurs sélectionnés par l'équipe Picnic PostNL pour participer au Tour d'Espagne en compagnie notamment de Henri-François Haquin[10].