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Metformine

composé chimique

La metformine (commercialisée sous les noms de Glucophage, Stagid et leurs génériques) est un antidiabétique oral de la famille des biguanides normoglycémiants utilisé en première intention dans le traitement du diabète de type 2. Son rôle est de diminuer l'insulino-résistance de l'organisme intolérant aux glucides et de diminuer la néoglucogenèse hépatique. Après l'intervention sur les habitudes de vie (alimentation, activité physique, perte de poids), ce médicament est utilisé en première intention médicamenteuse dans le traitement du diabète de type 2, seul ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux.

Metformine
Image illustrative de l’article Metformine
Image illustrative de l’article Metformine
Identification
No CAS 657-24-9
1115-70-4 (HCl)
No ECHA 100.010.472
No CE 211-517-8
Code ATC A10BA02
DrugBank APRD01099
PubChem 4091
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C4H11N5  [Isomères]
Masse molaire[1] 129,163 6 ± 0,005 g/mol
C 37,2 %, H 8,58 %, N 54,22 %,
Propriétés physiques
T° fusion 218-220 °C
Solubilité dans l'eau et l'alcool éthylique à 95 %
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité 50 à 60 %
Métabolisme aucun
Demi-vie d’élim. 6,2 heures
Excrétion

rénal

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
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Elle est découverte et décrite pour la première fois en 1922 par Emil Werner et James Bell. Son effet hypoglycémiant est remarqué en 1929 par deux équipes de recherche allemande[2]. Elle ne sera cependant testé chez les humains à partir de 1957 par le français Jean Sterne et sera commercialisé en France dès 1959 sous le nom de Glucophage[2].

Comprimés de Metformine 500 mg

Indication dans le diabète de type 2

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Il s'agit d'un médicament de première intention dans le diabète de type 2 (anciennement appelé diabète non insulinodépendant). Elle permet ainsi la réduction du risque de survenue d'un infarctus du myocarde ainsi que la mortalité toutes causes confondues, que cela soit en prévention primaire (patients n'ayant pas de maladie cardio-vasculaire)[3] ou secondaire (patients ayant une maladie cardio-vasculaire)[4]. Selon une synthèse d'essais randomisés contrôlés contre placébo ou sans intervention, l'efficacité de la metformine sur la mortalité est comprise entre 0 % et 50 %[5].

Autres indications

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La metformine a une certaine efficacité dans le syndrome de Stein-Leventhal (ou syndrome des ovaires polykystiques), maladie souvent associée à un diabète de type 2. La prescription de metformine améliore ainsi légèrement les chances d'ovulation chez ces femmes[6] bien que le taux de conception reste décevant[7]. L'indication de ce médicament dans la polykystose ovarienne n'est pas retenue par la Food and Drug Administration, mais son utilisation systématique est considérée dans les recommandations de l'American Association of Clinical Endocrinologists[8].

Elle pourrait également retarder l'apparition d'un diabète en cas d'intolérance glucidique.

metformine
Informations générales
Princeps
  • Avandamet (Canada)
  • Glucophage (Belgique, Canada, France, Suisse)
  • Glumetza (Canada)
  • Glycon (Canada)
  • Janumet (Canada)
  • Metfin (Suisse)
  • Metformax (Belgique)
Classe Médicament réduisant la glycémie, autre que les insulines, biguanides, ATC code A10BA02
Forme comprimés sécables à 500, 850 et 1 000 mg
Administration per os
Sels chlorhydrate
Laboratoire Actavis, Axapharm, Dominion Pharmacal, ECL Pharma, Glaxo-Smithkline, Helvepharm, Jamp Pharma, Mepha Pharma AG, Merck-MSD, Mylan, Sanofi-Aventis, Sandoz, Teva, Valeant
Identification
DCI 965Voir et modifier les données sur Wikidata
No CAS 657-24-9 Voir et modifier les données sur Wikidata
No ECHA 100.010.472
Code ATC A10BA02
DrugBank DB00331 Voir et modifier les données sur Wikidata
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La metformine est notamment recommandée par l'OMS depuis 2018 en prévention ou traitement de l'obésité chez les patients atteints de troubles mentaux sévères[9]. L'OMS s'appuie notamment la méta-analyse de De Silva et al. s'intéressant aux essais cliniques randomisés de la metformine en prévention ou en traitement de la prise de poids sous anti-psychotiques[10]. Plus récemment, Fitzgerald et al. ont publié dans le BMJ psychiatry une revue de la littérature sur les recommandations existant concernant la prise de poids sous anti-psychotiques et son traitement par metformine. L'intérêt de leur travail réside principalement dans le fait de souligner le nombre de recommandations déjà existantes concernant l'usage de la metformine dans la prise de poids sous anti-psychotiques ; leur article formule également un guide de prescription et de surveillance de la metformine pour les psychiatres[11].

Pharmacocinétique

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La metformine est absorbée au niveau de l'intestin grêle. La concentration maximale plasmatique est atteinte au bout de 2,5 heures[12]. Sa biodisponibilité est d'environ 50 à 60 %, avec une dose non absorbée d'environ 20 à 30 % retrouvable dans les fèces[12].

Elle circule dans le sang de manière non fixée et est excrétée, inchangée, par les reins[13].

Mécanisme d'action

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Son mécanisme d'action est complexe et n'est pas à ce jour totalement élucidé. La metformine est un normoglycémiant : elle n'agit pas sur la sécrétion d'insuline, mais en augmentant la sensibilité à l'insuline des tissus utilisateurs de glucose (muscles, tissus adipeux)[14]. La metformine a également un rôle dans l'inhibition de la néoglucogenèse, en inhibant la glycérophosphate déshydrogénase mitochondriale[15], et dans le transport membranaire du glucose (diminution de sa résorption intestinale). Elle augmente également le relargage de Glucagon-like peptide-1, inhibe la voie du glucagon, augmente la production de lactates par les entérocytes[16].

Doses

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La metformine est conditionnée sous forme de comprimés de 500, 700, 850 et parfois 1 000 mg, la posologie variant d'un à trois comprimés par jour en trois prises différentes selon l'état rénal du sujet et la gravité de son diabète.

L'adaptation de la dose pour les patients en insuffisance rénale se fait selon le débit de filtration glomérulaire (DFG). Entre 45 et 59 ml/min, la dose maximale est de 2g/j. Entre 30 et 44 ml/min, la dose maximale est de 1g/j. En dessous de 30 ml/min (insuffisance rénale sévère voir terminal), la metformine est contre-indiqué car présentant trop de risques[17].

Afin d'en diminuer les doses, la metformine est souvent associée à un traitement utilisant des insulines rapides, ainsi que lentes (par exemple gargline).

Effets secondaires

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Les effets secondaires sont prédominants en début de traitement, puis diminuent progressivement avec l'accoutumance à la metformine. On retrouve comme effets secondaires :

La metformine baisserait le taux sanguin de vitamine B12[18],[19] mais les conséquences cliniques de cette diminution ne sont pas claires[20].

Pour diminuer les effets secondaires (notamment digestifs), il est conseillé de prendre la metformine pendant ou après les repas et d'augmenter progressivement les doses lors de l'initiation du traitement[21].

Contre-indications

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Ce sont les anomalies augmentant le risque d'acidose lactique, soit par augmentation de production de lactate (hypoxie, états de choc), soit par risque d'accumulation (insuffisance rénale chronique)[22] :

Interactions médicamenteuses

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Certains médicaments peuvent faire varier le taux de sucre dans le sang et déséquilibrer la glycémie. L'association de ce médicament avec les corticoïdes, les anti-asthmatiques bronchodilatateurs, les diurétiques ou les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut nécessiter un contrôle plus fréquent de la glycémie, voire une modification de la posologie de la metformine. L'alcool peut entrainer une potentialisation de l'effet de la metformine sur le métabolisme du lactate, il est donc déconseillé d'en avoir une consommation excessive lorsque l'on est traité par de la metformine[23].

Voies de recherche

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Elle serait efficace sur la prévention du cancer du poumon provoqué par le tabac dans un modèle animal[24]. De plus, plusieurs études épidémiologiques rétrospectives ainsi que des études expérimentales ont montré que la metformine pourrait avoir un effet antitumoral dans le cadre du cancer de la prostate[25], du sein, de l'ovaire et du pancréas[26].

Une étude sur la souris fait apparaître un effet positif sur la neurogenèse, avec un effet positif sur certaines neurodégénérescences comme la maladie de Parkinson[27].

Elle peut contribuer à une régression partielle de l'hypertrophie ventriculaire gauche[28].

Selon d'autres études[29], la metformine est susceptible de ralentir le vieillissement et de prolonger la vie chez plusieurs espèces animales. Fin , la FDA décide de lancer des expérimentations humaines pour vérifier ces effets de ralentissement du vieillissement sur les humains, et donc le potentiel préventif de cette molécule contre de nombreuses pathologies liées à l'âge[30]. Cet essai clinique, d'une durée de 6 ans, n'a toujours pas commencé en 2022[31] ; l'efficacité potentielle de la metformine contre le vieillissement est débattue dans la communauté scientifique[32],[33].

La metformine prise les premiers jours des symptômes réduirait le risque de covid long (-42 % chez les personnes obèses ou en surpoids, notamment si non vaccinées)[34].

Divers

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La metformine fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en )[35]. Son coût est rendu modeste par la commercialisation de produits génériques.

Notes et références

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  1. ↑ Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. ↑ a et b Marc Foretz et Benoit Viollet, « Les nouvelles promesses de la metformine - Vers une meilleure compréhension de ses mécanismes d’action », médecine/sciences, vol. 30, no 1,‎ , p. 82–92 (ISSN 0767-0974 et 1958-5381, DOI 10.1051/medsci/20143001018, lire en ligne, consulté le )
  3. ↑ (en) Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA, « 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes » N Engl J Med. 2008;359:1577–1589
  4. ↑ (en) Roussel R, Travert F, Pasquet B et al. the Reduction of Atherothrombosis for Continued Health (REACH) Registry Investigators, « Metformin use and mortality among patients with diabetes and atherothrombosis » Arch Intern Med. 2010;170:1892-1899
  5. ↑ Matteo Monami, Riccardo Candido, Basilio Pintaudi et Giovanni Targher, « Effect of metformin on all-cause mortality and major adverse cardiovascular events: An updated meta-analysis of randomized controlled trials », Nutrition, metabolism, and cardiovascular diseases: NMCD, vol. 31, no 3,‎ , p. 699–704 (ISSN 1590-3729, PMID 33549430, DOI 10.1016/j.numecd.2020.11.031, lire en ligne, consulté le )
  6. ↑ (en) Lord JM, Flight IH, Norman RJ, « Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis », BMJ 2003;327:951-953
  7. ↑ (en) Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD et al. « Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome » N Engl J Med. 2007;356:551-566
  8. ↑ (en) [PDF] Polycystic Ovary Syndrome Writing Committee, « American Association of Clinical Endocrinologists position statement on metabolic and cardiovascular consequences of polycystic ovary syndrome » Endocr Pract. 2005;11:126-134
  9. ↑ (en) World Health Organization, Management of physical health conditions in adults with severe mental disorders: WHO guidelines, World Health Organization, (ISBN 978-92-4-155038-3, lire en ligne)
  10. ↑ (en) Varuni Asanka de Silva, Chathurie Suraweera, Suhashini S. Ratnatunga et Madhubashinee Dayabandara, « Metformin in prevention and treatment of antipsychotic induced weight gain: a systematic review and meta-analysis », BMC Psychiatry, vol. 16, no 1,‎ (ISSN 1471-244X, PMID 27716110, PMCID PMC5048618, DOI 10.1186/s12888-016-1049-5, lire en ligne, consulté le )
  11. ↑ (en) Ita Fitzgerald, Jean O'Connell, Dolores Keating et Caroline Hynes, « Metformin in the management of antipsychotic-induced weight gain in adults with psychosis: development of the first evidence-based guideline using GRADE methodology », Evidence Based Mental Health, vol. 25, no 1,‎ , p. 15–22 (ISSN 1362-0347 et 1468-960X, PMID 34588212, PMCID PMC8788031, DOI 10.1136/ebmental-2021-300291, lire en ligne, consulté le )
  12. ↑ a et b « Metformine » Accès payant, sur hoptimal.vidal.fr, (consulté le )
  13. ↑ (en) Bailey CJ, Turner RC, « Metformin » N Engl J Med. 1996;334:574-579
  14. ↑ (en) Silvio E. Inzucchi et al. « Efficacy and Metabolic Effects of Metformin and Troglitazone in Type II Diabetes Mellitus », The New England Journal of Medicine, 1998;Volume 338 Number 13, 867
  15. ↑ (en) Madiraju AK, Erion DM, Rahimi Y et al. « Metformin suppresses gluconeogenesis by inhibiting mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase », Nature, 2014;510:542-546
  16. ↑ (en) Ferrannini E, « The target of metformin in type 2 diabetes », N Engl J Med. 2014;371:1547-1548
  17. ↑ « Monographie de la metformine » Accès payant, sur Vidal Hoptimal, (consulté le )
  18. ↑ Qilin Liu, Sheyu Li, Heng Quan et Jianwei Li, « Vitamin B12 status in metformin treated patients: systematic review », PloS One, vol. 9, no 6,‎ , e100379 (ISSN 1932-6203, PMID 24959880, PMCID 4069007, DOI 10.1371/journal.pone.0100379, lire en ligne, consulté le )
  19. ↑ Mitra Niafar, Faizi Hai, Jahan Porhomayon et Nader Djalal Nader, « The role of metformin on vitamin B12 deficiency: a meta-analysis review », Internal and Emergency Medicine, vol. 10, no 1,‎ , p. 93–102 (ISSN 1970-9366, PMID 25502588, DOI 10.1007/s11739-014-1157-5, lire en ligne, consulté le )
  20. ↑ (en) « B12 Deficiency 'Should Be Tested in Metformin Patients' », sur Medscape UK (consulté le )
  21. ↑ « Mémo : la metformine en points clés », sur www.ameli.fr (consulté le )
  22. ↑ hypoglycémiants oraux, polycopiés du CHU Pitié-Salpétrière
  23. ↑ http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/frames.php?specid=66319493&typedoc=R&ref=R0189111.htm
  24. ↑ (en) Memmott M, Mercado JR, Maier CR et al. « Metformin prevents tobacco carcinogen–induced lung tumorigenesis » Cancer Prev Res. 2010;3:1066-1076
  25. ↑ (en) Shao C, Ahmad N, Hodges K, Kuang S, Ratliff T, Liu X, « Inhibition of Polo-like Kinase 1 (Plk1) Enhances the Antineoplastic Activity of Metformin in Prostate Cancer », J Biol Chem, vol. 290, no 4,‎ , p. 2024-33. (PMID 25505174, DOI 10.1074/jbc.M114.596817) modifier
  26. ↑ (en) Ben Sahra I, Le Marchand-Brustel Y, Tanti JF, Bost F, « Metformin in cancer therapy: a new perspective for an old antidiabetic drug? », Mol Cancer Ther, vol. 9, no 5,‎ , p. 1092-9. (PMID 20442309, DOI 10.1158/1535-7163.MCT-09-1186, lire en ligne [html]) modifier
  27. ↑ (en) Wang J, Gallagher D, DeVito LM, Cancino GI, Tsui D, He L, Keller GM, Frankland PW, Kaplan DR, Miller FD, « Metformin activates an atypical PKC-CBP pathway to promote neurogenesis and enhance spatial memory formation », Cell Stem Cell, vol. 11, no 1,‎ , p. 23-35. (PMID 22770240, DOI 10.1016/j.stem.2012.03.016) modifier
  28. ↑ Mohan M, Al-Talabany S, McKinnie A et al. A randomized controlled trial of metformin on left ventricular hypertrophy in patients with coronary artery disease without diabetes: the MET-REMODEL trial, Eur Heart J, 2019;40:3409--3417
  29. ↑ Pierre Barthélémy, « Vieillir est-il une maladie ? » Accès libre, sur lemonde.fr, (consulté le ).
  30. ↑ « World's first anti-ageing drug could see humans live to 120 », sur Telegraph.co.uk (consulté le )
  31. ↑ (en-US) Megan Molteni, « As billionaires race to fund anti-aging projects, a much-discussed trial goes overlooked », sur STAT, (consulté le )
  32. ↑ Ibrahim Mohammed, Morley D. Hollenberg, Hong Ding et Chris R. Triggle, « A Critical Review of the Evidence That Metformin Is a Putative Anti-Aging Drug That Enhances Healthspan and Extends Lifespan », Frontiers in Endocrinology, vol. 12,‎ , p. 718942 (ISSN 1664-2392, PMID 34421827, PMCID 8374068, DOI 10.3389/fendo.2021.718942, lire en ligne, consulté le )
  33. ↑ Austin J. Parish et William R. Swindell, « Metformin has heterogeneous effects on model organism lifespans and is beneficial when started at an early age in Caenorhabditis elegans: A systematic review and meta-analysis », Aging Cell, vol. 21, no 12,‎ , e13733 (ISSN 1474-9726, PMID 36281624, PMCID PMC9741508, DOI 10.1111/acel.13733, lire en ligne, consulté le )
  34. ↑ « Metformine et prévention du Covid long : une piste intéressante qui arrive trop tard ? », sur VIDAL (consulté le )
  35. ↑ (en) WHO Mode List of Essential Medicines, 18th list, avril 2013

Liens externes

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