Buprénorphine

La buprénorphine (DCI) est une molécule opioïde semi-synthétique dérivée de la thébaïne utilisée comme médicament analgésique et dans le cadre du traitement des dépendances aux opioïdes en tant que traitement de substitution aux opioïdes (TSO). On parle alors de BHD pour Buprénorphine Haut Dosage.

Buprénorphine
Formule topologique et modélisation de la buprénorphine.
Identification
DCI	buprenorphine
Nom UICPA	(1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol
No CAS	52485-79-7 53152-21-9 (chlorhydrate)
No ECHA	100.052.664
No CE	257-950-6
Code ATC	N02AE01 N07BC01
DrugBank	DB00921
PubChem	644073 3033050 (chlorhydrate)
ChEBI	CHEBI:3216
SMILES	C[C@]([C@H]1C[C@@]23CC[C@@]1([C@H]4[C@@]25CCN([C@@H]3CC6=C5C(=C(C=C6)O)O4)CC7CC7)OC)(C(C)(C)C)O PubChem, vue 3D
InChI	InChI : vue 3D InChI=InChI=1S/C29H41NO4/c1-25(2,3)26(4,32)20-15-27-10-11-29(20,33-5)24-28(27)12-13-30(16-17-6-7-17)21(27)14-18-8-9-19(31)23(34-24)22(18)28/h8-9,17,20-21,24,31-32H,6-7,10-16H2,1-5H3/t20-,21-,24-,26+,27-,28+,29-/m1/s1 InChIKey : RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N
Apparence	poudre cristalline blanche à presque blanche
Propriétés chimiques
Formule	C29H41NO4  [Isomères]
Masse molaire	467,640 1 ± 0,027 5 g/mol C 74,48 %, H 8,84 %, N 3 %, O 13,69 %,
pKa	8,31 (25 °C)
Propriétés physiques
T° fusion	209 °C
Solubilité	Très peu soluble dans l'eau (0,0168 mg/mL), facilement soluble dans l'acétone, soluble dans le méthanol et difficilement soluble dans le cyclohexane.
Précautions
Directive 67/548/EEC
Xn Symboles : Xn : Nocif Phrases R : R22 : Nocif en cas d’ingestion. Phrases R : 22,
Écotoxicologie
DL50	197 mg·kg-1 (rat, i.p.) 31 mg·kg-1 (rat, i.v.) 260 mg·kg-1 (souris, oral) 90 mg·kg-1 (souris, i.p.)
LogP	4,98
DJA	24 mg (France)
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité	Voie sublinguale : estimée à 15 à 30 %
Métabolisme	hépatique
Demi-vie d’élim.	2 à 5 heures 24 à 60 heures par voie sublinguale) (37 heures en moyenne) Dû à l'effet oral indirect (15%-30% biodisponibilité sublinguale, puis passage hépatique (estomac uniquement, destruction à l'entrée de l'intestin grêle) )
Excrétion	fèces (majoritairement), urines
Considérations thérapeutiques
Classe thérapeutique	Analgésique opioïde, traitement de substitution aux opioïdes
Voie d’administration	Usage thérapeutique : sublinguale, SC Usage détourné : intranasale, IV
Conduite automobile	Précautions à prendre à cause du risque de sédation
Caractère psychotrope
Catégorie	Opioïde semi-synthétique, dépresseur du SNC
Autres dénominations	bupré, bupe, subu, sub
Risque de dépendance	Élevé à très élevé, surtout en cas d'utilisation non encadrée médicalement ou détournée
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Elle a historiquement été commercialisée en France comme analgésique pour la première fois en avril 1987 sous le nom Temgésic puis utilisée comme TSO avec l'apparition de spécialités destinées à cet usage dans les années 1990, avec l'arrivée du Subutex en février 1996. Depuis, de nouvelles spécialités à base de buprénorphine sont arrivées sur le marché français, comme l'association buprénorphine/naloxone (Suboxone) ou les solutions injectables par voie sous-cutanée à libération prolongée (Buvidal).

Il s'agit aujourd'hui du seul traitement de substitution aux opioïdes pouvant être initié par tout médecin, dont les médecins généralistes, sous sa forme de comprimé sublingual.

En France et en 2024, 171 000 personnes auraient bénéficié d'un traitement de substitution aux opioïdes, la buprénorphine représentant 52,8 % des délivrances.

Prise chez le sujet dépendant aux opioïdes, à la bonne posologie (dose) déterminée par un médecin, et avec une bonne observance (prise du traitement régulière selon la prescription), la buprénorphine permet de supprimer l'état de manque de façon stable dans le temps, grâce à sa durée d'action longue, sans pour autant provoquer l'apparition d'effets psychoactifs. Ceci permet d'améliorer la qualité de vie de l'usager en lui offrant une stabilité mentale, sociale et financière.

Le traitement s'accompagne le plus souvent d'un suivi médical et psycho-social.

Pharmacologie

Spécialités pharmaceutiques

En France

• Temgésic - uniquement dans le traitement des douleurs sévères, pas d'AMM comme TSO (comprimé sublingual, à faire fondre sous la langue)
  • 0,2 mg

• Subutex (comprimé sublingual, à faire fondre sous la langue)
  • 0,4 mg, 2 mg, 8 mg (princeps)
  • 1 mg, 4 mg, 6 mg (dosages ajoutés par les génériques du Subutex)
• Orobupré (lyophilisat oral, à faire fondre sur la langue)
  • 2 mg, 8 mg

Subutex et Orobupré ne sont pas équivalents car le comprimé sublingual et le lyophilisat oral n'ont pas la même biodisponibilité, et la molécule n'est pas absorbée de la même façon par l'organisme. Ces deux formes ne sont donc pas interchangeables.

• Suboxone - buprénorphine/naloxone (comprimé sublingual, en association avec de la naloxone)
  • 2 mg buprénorphine/0,5 mg naloxone, 8 mg buprénorphine/2 mg naloxone

• Buvidal (solution injectable à libération prolongée par voie sous-cutanée)
  • 8 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg, 64 mg, 96 mg, 128 mg, 160 mg

Pharmacodynamique

Équivalence équianalgésique

Une dose de 0,2 mg de buprénorphine sublinguale semble être équivalente à 6 mg de morphine orale, opiacé de référence. 1 mg de buprénorphine sublinguale serait donc équivalent à 30 mg de morphine orale.

Réceptologie

Récepteurs opioïdes μ (mu)

Les récepteurs μ-opioïdes jouent un rôle clé sur, entre autres, la nociception (perception de la douleur), le stress, la température corporelle, la respiration, l'activité endocrinienne (hormonale), l'activité de l'appareil digestif, la mémoire, l'humeur et la motivation. Ce sont les récepteurs opioïdes les plus fréquemment exprimés. On les retrouve dans le système nerveux central, dans l'appareil digestif, dans la pupille et certaines cellules immunitaires.

La buprénorphine agit comme un agoniste partiel des récepteurs μ, et ce avec une très forte affinité. Cependant, son activité intrinsèque (à quel point elle va stimuler le récepteur) est plus faible que celle des agonistes μ complets (héroïne, morphine, oxycodone, méthadone,...).

Cela signifie que la buprénorphine va se lier au récepteur μ en déplaçant les opioïdes d'affinité inférieure à ce récepteur de celui-ci (s'ils y étaient liés) mais ne va pas activer le récepteur autant que ceux-ci. C'est à cause de cet effet qu'il est fortement recommandé de ne commencer le traitement que lorsque le patient commence à ressentir des signes de manque, signe de la "non-occupation" des récepteurs μ, pour ne pas présenter un syndrome de sevrage précipité, où la buprénorphine va massivement déplacer les molécules de l'opioïde à substituer des récepteurs pour les remplacer, avec une activité à ces récepteurs plus faible.

Cet agonisme partiel explique une autre composante de la buprénorphine, l'effet plafond : à partir d'une dose estimée à environ 32 mg (pouvant fluctuer selon les individus), certains effets secondaires dose-dépendants (sédation, dépression respiratoire) vont se stabiliser, et n'augmenteront normalement pas ou peu en augmentant la dose.

Ce mécanisme rend la buprénorphine plus sûre que la méthadone ou que d'autres opioïdes en cas de surdose, mais le risque de surdosage est démultiplié en cas de prise concomitante d'autres dépresseurs du système nerveux central (alcool, benzodiazépines, opioïdes, sédatifs) ou en cas d'utilisation détournée de la buprénorphine.

Récepteurs opioïdes κ (kappa)

La buprénorphine agit comme un antagoniste des récepteurs κ.

Récepteurs opioïdes δ (delta)

La buprénorphine agit comme un antagoniste des récepteurs δ.

Récepteurs de la nociceptine

La buprénorphine agit comme un agoniste des récepteurs de la nociceptine.

Pharmacocinétique

Lors d'une administration par voie sublinguale, la buprénorphine est absorbée en 8 min, avec un pic plasmatique 90 minutes après la prise. Il s'agit d'une molécule très lipophile, elle traverse donc la barrière hémato-encéphalique.

Sa demi-vie d'élimination plasmatique est courte, de 2 à 5 heures. Cependant, son effet pharmacologique s'étend à plus de 8 à 24 heures : cela peut s'expliquer par sa forte affinité aux récepteurs μ et de sa lente dissociation de ceux-ci. Sa durée d'action semble être dose-dépendante.

Si le comprimé est pris par injection intraveineuse, il y a un risque démultiplié de surdose, en plus des risques traditionnels liés à l'injection de comprimés, qui ne sont pas conçus pour cet usage. On retrouve (liste non exhaustive) des gonflements des mains ou des avant-bras (avec une probabilité deux fois plus élevée que chez les usagers s’injectant d'autres produits), des abcès cutanés (souvent aux points d'injection), des embolies vasculaires, des thromboses veineuses, des lymphœdèmes, des ulcères nécrosants et nécroses, et des infections systémiques (ostéoarticulaires, contaminations virales (VIH, hépatites) et bactériennes).

Effets secondaires

Certains effets secondaires dépendent du seuil de tolérance, qui est propre à chaque personne et qui est influencé par les produits consommés dans le passé. Les manifestations le plus fréquemment observées sont :

• développement allergène : très rare ;
• constipation : fréquent ;
• céphalées : rare ;
• insomnie : rare ;
• euphorie/dysphorie avec dose non appropriée : rare ;
• asthénie avec dose non appropriée : rare ;
• somnolence : fréquent ;
• vomissements en début de traitement et avec dose non appropriée : rare ;
• lipothymies en début de traitement : rare ;
• hypotension : rare ;
• sueurs : fréquent ;
• nausées début de traitement : fréquent ;
• vertiges en début de traitement et avec dose non appropriée : fréquent ;
• dépression respiratoire avec dose non appropriée : très rare ;
• hallucinations avec dose non appropriée : très rare ;
• syndrome de sevrage en cas d'association avec agoniste opiacé complet ou de surdosage si association à la naloxone (Suboxone) ;
• hépatites : 1 cas sur 3 150 patients traités^{[source insuffisante]} ;
• mort subite par arrêt respiratoire, en association avec benzodiazépine (Xanax, Valium, Lexomil, Temesta, etc.) ou éthanol : rare.

La buprénorphine est rarement incriminée dans l'aggravation des douleurs liées à la pancréatite aiguë du fait de son effet antagoniste morphinique qui entre en compétition avec la morphine et l'endorphine physiologique, notamment si un tableau de cytolyse est associé, en plus de l'aggravation des troubles du système respiratoire.

Il y a un risque de décès si elle est associée avec de l'alcool et/ou des benzodiazépines et un risque de syndrome de sevrage si elle est prise après un agoniste complet (héroïne, méthadone).

Tolérance sur l'effet antalgique donc inefficacité des antalgiques opiacés mineurs^{[style à revoir]}.

Usages thérapeutiques

Traitement de la douleur

La buprénorphine (Temgésic) est une alternative aux traitements de la douleur lorsque les antalgiques de niveau I et II se révèlent inefficaces. Ce type de traitement est à proscrire chez les personnes opio-dépendantes en raison de leur inefficacité, d'une part, et du risque de déclenchement d'un syndrome de sevrage, d'autre part.

Substitution à l'héroïne et aux autres opioïdes

La buprénorphine haut dosage (Subutex) est un substitut de synthèse aux opiacés ; elle supprime la plupart des symptômes liés au sevrage de l'héroïne et n'a pas, ou peu, d'effet psychotrope. Ce type de traitement permet de rompre avec le « milieu de la drogue » en remplaçant l'héroïne par le substitut puis en diminuant progressivement les doses sous surveillance médicale jusqu'à arrêt total.

Cette diminution progressive n'est d'ailleurs pas une fin en soi ni forcément souhaitable (exemple des patients présentant une comorbidité, par exemple un double diagnostic : trouble addictif + pathologie psychiatrique) ; pour certaines personnes, la substitution est de durée indéfinie, voire à vie.

L'âge, la précarité, le manque de soutien social et un accès aux soins partiel (défaut d'affiliation à la sécurité sociale ou à une mutuelle, non-connaissance préalable du médecin prescripteur) sont significativement associés à des ruptures précoces de traitement.

Les limites de ce traitement se rencontrent principalement dans les cas de longues addictions avec injections : on utilise alors la méthadone qui permet rarement un arrêt définitif mais évite les risques sanitaires liés à la consommation d'un produit illicite.

Indications possibles

Potentiel antidépresseur de la buprénorphine

Des essais cliniques effectués à la Harvard Medical School au milieu des années 1990 ont montré qu'une majorité de dépressifs unipolaires non psychotiques avec une dépression réfractaire aux antidépresseurs classiques et à l'électroconvulsivothérapie pouvaient être soignés avec succès avec la buprénorphine. La dépression clinique ne fait pas partie des utilisations approuvées des opioïdes, mais des médecins commencent à en réaliser le potentiel antidépresseur lorsque le patient ne tolère pas ou est résistant aux antidépresseurs conventionnels.

Les douleurs mentales et physiques sont régulées par des processus chimiques similaires dans le cerveau. La dépression est souvent accompagnée de symptômes douloureux. Des opiacés (endorphines, enképhalines) régulent la perception de la douleur dans l'organisme. Dans le cerveau, ils régulent l'humeur et le comportement, diminuant tant la perception de douleur que les symptômes dépressifs. Même un agoniste partiel des récepteurs Mu (µ) aux opioïdes (comme la buprénorphine) libère de la sérotonine et de la dopamine dans le cerveau, mais cependant moins que des agonistes complets. La légère libération de sérotonine et de dopamine peuvent aussi contribuer à l'effet antidépresseur de la buprénorphine, particulièrement chez les patients ayant un déséquilibre mental.

La buprénorphine comme la méthadone pourraient entraîner la baisse du taux de cortisol, l'une des principales hormones responsables de l'anxiété, dans le système nerveux. Concernant la dépression, le D^r Tenore fait part de ses observations quant à l'efficacité de ces deux molécules face aux épisodes dépressifs graves, qu'il juge supérieure à celle de molécules antidépresseurs tels que la fluoxétine ou l'amitriptyline. Il explique cette action grâce au potentiel de régulation de la buprénorphine et la méthadone sur les hormones telles que la sérotonine, de la dopamine et des catécholamines, tout comme le font les antidépresseurs ISRS, auxquels il les compare.

Usage détourné

Par usage détourné, il faut entendre toute utilisation de buprénorphine qui n'entre pas dans un programme de substitution dans un cadre thérapeutique.

La situation en France

En 2003, il s'agit de l'opiacé le plus consommé par les toxicomanes et, depuis 2001, il est apparu une population de primo-consommateurs de Subutex (usagers qui consomment de la buprénorphine sans avoir consommé d'autres opiacés auparavant et qui sont susceptibles de passer à l'héroïne par la suite). Cette population se composerait principalement de jeunes très précarisés, plus ou moins en situation d’errance et de personnes issues des pays d’Europe de l’Est. Les modes de consommation sont multiples : 63 % par voie orale, 46 % par injection et 24 % par inhalation (l'utilisation de plusieurs modes de consommation pour la même personne étant fréquente, le total dépasse 100 %).

Le produit utilisé pour un usage détourné s'obtient par prescription (22 %) et par le marché noir (53 %). Début 2006, Didier Jayle, le président de la Mission interministérielle de lutte contre la drogue et la toxicomanie propose le classement du Subutex sur la liste des stupéfiants afin de lutter contre ce phénomène : « Nos voisins européens envient nos statistiques mais aujourd'hui les trafics menacent le système. L'État français risque de devenir le dealer européen du Subutex. » Cette proposition vivement contestée par les acteurs de la réduction des risques ne sera pas appliquée.

Début mai 2007, à l'île Maurice — pays où le Subutex est considéré comme une drogue — est arrêté un steward français d'Air France, en possession de 51 863 comprimés de ce médicament pour une valeur de 1,2 million d'euros, ce qui relance la polémique en France. L'enquête aboutit rapidement à la mise en examen de 24 personnes impliquées dans ce trafic, dont six médecins et douze pharmaciens.

Association avec la naloxone

La Suboxone est le nom d'une association (rapport 4/1) entre un agoniste partiel opiacé, le chlorhydrate de buprénorphine (Subutex), et un antagoniste des récepteurs aux opiacés le chlorhydrate de naloxone (Narcan). Administrée par voie sublinguale, la naloxone n'est quasiment pas absorbée et ne passe donc pas dans la circulation générale, ainsi, elle ne modifie pas les propriétés pharmacologiques de la buprénorphine. Administrée par voie intraveineuse ou intranasale, la naloxone antagonise les effets de la buprénorphine, produisant un effet de manque. L'indication de ce traitement, reposant sur des arguments pharmacologiques, est la dissuasion des injections intraveineuses de buprénorphine (usage détourné de la buprénorphine).

Bien que la naloxone sublinguale ne diminue pas l'efficacité de la buprénorphine, il existe encore des inconnues sur l'intérêt de ce traitement^{[source insuffisante]} :

• aucune étude n'a évalué l'association buprénorphine + naloxone versus méthadone ;
• le mésusage par voie intraveineuse de l'association naloxone + buprénorphine a été peu étudié^{[source insuffisante]} ;
• il n'existe pas d'étude sur le passage d'un traitement par buprénorphine seule à l'association buprénorphine + naloxone versus poursuite de la buprénorphine seule. Une étude rétrospective finlandaise (RC050175) a montré qu'on retrouvait des injections de suboxone chaque semaine chez environ 10 % des patients injecteurs de buprénorphine passés sous Suboxone.

La Suboxone a une autorisation de mise sur le marché (AMM) aux États-Unis et en Europe.

Elle fait l'objet de vives controverses^{[Lesquelles ?]} de la part des acteurs des diverses et principales associations de réduction des risques en France. En effet, selon eux^[Qui ?], la Suboxone priverait les patients d'une médication qui a déjà fait ses preuves (le Subutex) et qui bénéficie déjà de la confiance de ceux-ci. Malgré la question de l'injection du Subutex, qui serait fréquente pour beaucoup d'anciens toxicomanes substitués à ce traitement ainsi qu'à ceux qui en détournent l'usage, les associations de réduction des risques arguent le fait que l'usage de la Suboxone pourrait aggraver ce problème en poussant les utilisateurs à multiplier les injections, aux effets destructeurs, à la recherche d'effets qui n'apparaîtraient pas^{[réf. souhaitée]}.

Selon plusieurs études australiennes et finlandaises^{[réf. nécessaire]}, la Suboxone aurait également déjà fait son apparition au sein du marché parallèle, tandis que l'un des buts premiers de cette substance était d'en empêcher la vente illégale du fait de l'impossibilité supposée de la détourner.

Société et culture

Régulation

L’Europe

Dans l'Union européenne, Subutex et Suboxone, des préparations de comprimés sublinguaux à forte dose de buprénorphine, ont été approuvés pour le traitement des troubles liés à l'usage d'opioïdes en septembre 2006. Aux Pays-Bas, la buprénorphine est une drogue de la liste II de la loi sur l'opium, bien que des règles et directives spéciales s'appliquent à sa prescription et à sa dispense.

Usage vétérinaire

La buprénorphine est également utilisée comme analgésique postopératoire chez les chiens et les chats. Également utilisée pour potentialiser les effets sédatifs des agents ayant une action centrale chez les chiens (Vetergesic Multidose 0,3 mg/1 ml, solution injectable).

Voir aussi

Articles connexes

• Trouble lié à l'usage d'opioïdes
• Traitement de substitution aux opioïdes
• Méthadone

Liens externes

• Ressources relatives à la santé :
  • ChEMBL
  • DrugBank
  • International Union of Pharmacology
  • Medical Subject Headings
  • National Drug File
  • Store medisinske leksikon
  • WikiSkripta
• Notices d'autorité :

  • LCCN
  • Israël
  • Tchéquie
• Page spécifique dans la base de données sur les produits pharmaceutiques (Canada)
• Compendium suisse des médicaments : spécialités contenant Buprénorphine
• Page spécifique sur le Répertoire Commenté des Médicaments, par le Centre belge d'information pharmacothérapeutique
• Page spécifique sur le Vidal.fr
• (en) Instant Detox, WIRED article au sujet de la détoxification rapide
• (en) The Bitter Pill, WIRED article on buprenorphine
• (en) SAMHSA, federal U.S. buprenorphine program
• (en) Government-run physician locator, listing of U.S. doctors who can prescribe buprenorphine
• (en) Non-government physician locator, another listing of U.S. doctors who can prescribe buprenorphine
• (en) National Alliance of Advocates for Buprenorphine Treatment, NAABT.org, non-profit educational site
• stratégies thérapeutiques pour les personnes dépendantes des opiacés : place des traitements de substitution, conférence de consensus ANAES