Morphine

	Morphine
	Structure 2D de la morphine et animation 3D.
Identification
DCI	Morphine
Nom UICPA	17-méthyl-7,8-didéshydro-4,5α-époxymorphinan-3,6α-diol
No CAS	57-27-2 ; 64-31-3 (sulfate de morphine)
No ECHA	100.000.291
No CE	200-320-2
No RTECS	QC8760000 (pentahydrate de sulfate)
Code ATC	N02AA01
DrugBank	DB00295
PubChem	5288826
ChEBI	17303
SMILES	[H][C@]12C=C[C@H](O)[C@@H]3Oc4c(O)ccc5C[C@H]1N(C)CC; [C@@]23c45 ; PubChem, vue 3D
InChI	InChI : vue 3D ; InChI=1/C17H19NO3/c1-18-7-6-17-10-3-5-13(20)16(17)21-; 15-12(19)4-2-9(14(15)17)8-11(10)18/h2-5,; 10-11,13,16,19-20H,6-8H2; ,1H3/t10-,11+,13-,16-,17-/m0/s1 ; Std. InChI : vue 3D ; InChI=1S/C17H19NO3/c1-18-7-6-17-10-3-5-13(20)16(17)21-15; -12(19)4-2-9(14(15)17)8-11(10)18/h2-5,; 10-11,13,16,19-20H,6-8H2,1H3/t10-,11+,; 13-,16-,17-/m0/s1 ; Std. InChIKey : ; BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N
Apparence	Poudre blanche • Solution limpide
Propriétés chimiques
Formule	C17H19NO3 [Isomères];
Masse molaire	285,337 7 ± 0,016 g/mol ; C 71,56 %, H 6,71 %, N 4,91 %, O 16,82 %,
pKa	8.21 à 25°C
Propriétés physiques
T° fusion	195 à 200 °C[réf. souhaitée]
T° ébullition	254 °C[réf. souhaitée]
Solubilité	0,15 g L−1 dans l'eau à 20 °C
Masse volumique	1,31 g cm−3[réf. souhaitée]
Précautions
SGH
	; AttentionH302 H302 : Nocif en cas d'ingestion;
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité	Orale : ~30 %; Sous-cutanée : ~50 %
Liaison protéique	30–40 %
Métabolisme	Hépatique (90 %)
Demi-vie d’élim.	2 à 3 heures (métabolite actif 3-6 heures)
Excrétion	Urinaire (90 %); Biliaire (10 %)
Considérations thérapeutiques
Classe thérapeutique	Analgésique opioïde • Stupéfiant
Voie d’administration	Orale, sous-cut., IV, IM,; péridurale, intrathécale
Grossesse	Utilisable, dans; certaines conditions
Conduite automobile	Dangereuse
Précautions	Dépresseur respiratoire
Antidote	Naloxone
Caractère psychotrope
Catégorie	Dépresseur opioïde
Mode de consommation	Ingestion; insufflation (sniff); inhalation (fumée); injection;
Risque de dépendance	Très élevé (physique et psychique)
	Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
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La morphine (du grec Μορφεύς, Morphée, dieu grec des rêves) est le principal alcaloïde de l'opium, le latex du pavot somnifère (Papaver somniferum). C'est une molécule complexe utilisée en médecine comme analgésique (antidouleur) et comme drogue pour son action euphorisante.

Comme tous les opioïdes, la morphine présente un risque élevé de dépendance physique et psychique. Son usage provoque l'apparition d'une accoutumance : les doses de morphine nécessaires pour égaler les effets de la première prise peuvent croître énormément, cette augmentation intensifiant alors significativement les risques d’overdose et de dépressions respiratoires pouvant mener à la mort. L'arrêt de la morphine s'accompagne d'un syndrome de sevrage (frissons, sueurs, terreurs nocturnes, douleurs musculaires etc) dont la sévérité dépend de la durée de l'usage et des doses absorbées^[4]. La morphine est ainsi classée comme stupéfiant dans la plupart des pays du monde.

De la morphine ont été dérivés de nombreux composés d'action similaire et présentant les mêmes risques comme l'héroïne. Plusieurs autres ont été synthétisés à partir de la thébaïne — un autre alcaloïde de l'opium — comme l'oxycodone, la buprénorphine et l'hydromorphone. Par ailleurs, d'autres molécules structurellement différentes comme le fentanyl, la méthadone ou le tramadol possèdent des activités analgésiques comparables, se liant aux mêmes récepteurs et sont ainsi regroupés dans la famille des narcotiques. Tandis que les substances issues de l'opium sont appelées les opiacés, les substances qui partagent des effets voisins à la morphine et qui se fixent aux mêmes cibles au sein du cerveau sont appelées les opioïdes.

Provenance

La morphine est principalement présente dans le latex du pavot somnifère (Papaver somniferum), mais aussi dans celui d'autres espèces du genre Papaver comme Papaver dubium (Pavot douteux) et Papaver argemone^[5].

L'opium brut, selon les variétés et la provenance, contient entre 4 et 21 % de morphine^[7]. L'opium officinal, de qualité pharmaceutique standardisée, doit titrer 10 % de morphine.

La morphine et les autres alcaloïdes de l'opium sont synthétisés dans la plante de pavot au niveau des cellules lactifères dans les bulbes^[8] à partir de la tyrosine, un acide aminé courant dans la nature, qui est transformé en réticuline puis en salutaridine^[9].

La production du latex est maximale quelques jours après la chute des pétales et sa récolte s'effectue à ce moment-là. Le latex est ensuite mis à sécher, utilisé tel-quel ou purifié pour le fumer ou en extraire la morphine, la codéine ou la thébaïne.

L'extraction peut se faire par différentes méthodes, dont la plupart utilisent l'action de la chaux ou du chlorure de calcium, avant d'être précipitée par l'action du chlorure d'ammonium ou de l'acide chlorhydrique pour faire précipiter la morphine sous forme de sel chlorhydrique (chlorhydrate de morphine)^[10]. La morphine peut également être retrouvée à partir de la thébaïne, au cours de procédés industriels.

Ces méthodes sont pratiquées industriellement ou par des laboratoires clandestins en vue de préparer l'héroïne par acétylation de la morphine. La France et l'Australie sont les principaux producteurs légaux de morphine^[11]^,^[12].

Histoire

Article connexe : Histoire du pavot somnifère.

L'opium est utilisé en médecine depuis le III^e millénaire av. J.-C. dans diverses cultures^[13] et fut l'un des piliers de la pharmacopée traditionnelle. Connue comme l'une des premières drogues de l'histoire, différentes sources historiques témoignent de l'utilisation du pavot par les Sumériens, Égyptiens, Grecs, Romains et de nombreux peuples de l'Antiquité, principalement pour ses vertus sédatives et antalgiques. Pline l'Ancien le mentionne dans son Histoire naturelle, et en décrit l'usage et les effets, et le célèbre Galien l'utilise déjà au II^e siècle^[14]. Occupant une place de choix dans la pharmacopée européenne durant le Moyen Âge et la Renaissance, cultivé dans le jardin des monastères^[15]^,^[16] comme plante officinale, il est sélectionné : le pavot originel hypothétique papaver setigerum est devenu le cultivar que nous connaissons aujourd'hui, papaver somniferum. En effet, il n'existe aucun spécimen de pavot connu à l'état sauvage^[13].

Dès 1688, Daniel Ludwig, médecin du duc de Saxe-Gotha, signale dans sa « dissertation de pharmacie » la morphine sous le terme de « magistère d'opium »^[17]^,^[18]^,^[19]. Il extrait la morphine par extraction acide-base puis précipitation. La morphine ne sera cependant vraiment découverte qu'à partir de 1804. La morphine et ses sels (Codex de 1866) deviendra l'analgésique par excellence des syndromes douloureux, aigus ou chroniques^[20]^,^[21].

Découverte

La morphine fut découverte simultanément en 1804 par Armand Seguin et Bernard Courtois, ainsi que par Jean-François Derosne (« sel de Derosne »)^[22], mais c’est à Friedrich Wilhelm Sertürner, jeune pharmacien d'Eimbeck près de Hanovre, que revient le mérite^[23].

Friedrich Sertüner publie en 1805 une étude préliminaire dans Journal der Pharmacie de Johann Trommsdorff puis en 1806 l'article final dans lequel il précise n'avoir pris connaissance des découvertes de Derosne qu'après avoir abouti à ses propres conclusions. En 1811, il publie plusieurs articles dans le Journal der Pharmacie de Johann Trommsdorff où il affirme clairement la qualité d'alcali du principium somniferum. En 1815, il identifie plusieurs composants.

C'est finalement un article paru en 1817 dans Annalen der Physik de GIlbert qui fait connaître ses travaux sur la substance que Sertürner nomme désormais « Morphium » en référence à Morphée, et sur l'autre composant qu'il isole de l'opium : l'« acide méconique »^[24].

Gay-Lussac fait traduire et publier immédiatement cet article dans les prestigieuses Annales de Chimie. C'est lui qui introduit le terme « Morphine ». Dans la préface qu'il adjoignit à cette traduction, Gay-Lussac amorça notamment un système de standardisation de la nomenclature de chimie organique qui eut pour première illustration l'apparition du terme de « morphine ». Gay-Lussac demanda à Robiquet de vérifier les résultats de Sertrüner : le « sel de Derosne » s'avéra être une substance différente de la morphine. Robiquet nomma la substance purifiée issue des sels de Derosne « narcotine » (alors même que ces sels étaient dépourvus de propriété narcotique)^[25].

La querelle de la priorité de la découverte de la morphine est tranchée en 1831 quand Sertürner reçoit le prix Montyon de l'Institut de France^[26]. Préparée par la combinaison avec des acides, la morphine formait différents sels : l'acétate de morphine, le sulfate et le chlorhydrate de morphine. La découverte de la morphine et d'autres alcaloïdes est un point crucial dans le développement de la chimie organique dans l'histoire^[27].

Développement

En 1818, Magendie fait savoir qu'il a réussi à soulager les souffrances d'une femme. Il utilise alors de la morphine à la place de l’opium en pratique clinique avec prescription orale comme sédatif et antalgique. C'est en 1819 que figure pour la première fois sur un formulaire de prescription des hôpitaux de Paris, une préparation buvable d'acétate de morphine^[28] mais seulement en 1822 que la parution de son Formulaire fait connaître la morphine au monde médical. Il en caractérise l'usage sous forme de sulfate et d'acétate^[29]. L'entrée de la morphine se fait alors dans la thérapeutique grâce aux préparations de sels de morphine à base d'acétate de morphine que Magendie appelait « gouttes calmantes ».

En 1828, Bally, fort d'une étude portant sur plus de 700 malades, précise les effets de la morphine ; il publie ses Observations sur les effets thérapeutiques de la morphine ou narcéine ; en 1823, Bally étudiait les effets de l'acétate de morphine à l'exclusion de tous les autres sels^[30]. En 1831, William Grégory, à Édimbourg, fait connaître un procédé pour obtenir du chlorhydrate de morphine à un coût comparable à celui du Laudanum et très pur. Ce produit est commercialisé dès 1833^[31].

En 1832, examinant le procédé de Gregory, Robiquet met au jour une autre substance active de l'opium, la codéine^[32]. La galénique se limitait alors souvent aux formulations per os, principalement des solutions ou des sirops. L'usage de la voie endermique, qui consistait à déposer de la poudre sur une portion de peau mise à nu par un vésicatoire, le marteau de Mayor ou par les cantharides, était alors marginal et fut étudié pour le traitement des rhumatismes ; en 1837, Lafargue, utilisant une lancette, pratiquera une inoculation sous-cutanée qualifiée de « vaccination morphinique »^[33].

La morphine va rencontrer l’invention de la seringue hypodermique à aiguille creuse du médecin orthopédiste lyonnais Charles Pravaz en 1850 destiné au départ à l'injection de fer coagulant dans le traitement des anévrismes. C'est le médecin écossais Alexander Wood qui pratiqua toutefois le premier l'injection sous-cutanée de morphine ; puis, dans une série d'observations qu'il publia en 1855, il remarqua l'efficacité des injections pratiquées, notamment celles qui contenaient le chlorhydrate de morphine, contre les névralgies.

Les formes galéniques pour injection intraveineuse de morphine chez l'homme n'auront cours qu'au vingtième siècle, notamment en association avec la scopolamine.

L'apparition de la forme injectable, particulièrement sur les champs de bataille (guerre de Sécession aux États-Unis, guerre de Crimée, guerre austro-prussienne, guerre franco-prussienne de 1870 en Europe, etc.) révolutionne le traitement des blessures et de la chirurgie, notamment dans le cas des amputations qu'elle rend mieux tolérables par le patient. C'est dans ce contexte d'utilisation en médecine militaire qu'apparaît ce que l'on appelle alors la « maladie du soldat » puis « morphinisme » et enfin « morphinomanie ».

Pendant la guerre de 1870, la morphine est distribuée sans retenue aux blessés ; elle est également distribuée aux combattants valides à qui elle donne le courage de monter au front^[34]^,^[35]. Les premières descriptions de morphinomanie apparaissent dès 1871^[23] d'autant qu'elle est alors en vente libre dans de nombreuses préparations pharmaceutiques artisanales pour soigner les maux les plus divers. L'opium était toutefois bien plus largement répandu.

En 1877, le D^r Levinstein et le pharmacologue Louis Lewin introduisent la notion de manie issue de la psychiatrie, alors naissante, et décrivent pour la première fois ce que l'on appellera « toxicomanie » stigmatisant pour le grand public la morphine dans cette image péjorative. Son prix moins accessible que l'alcool en fait un produit en vogue dans l'aristocratie jusqu'au début du XX^e siècle et nombre de personnages connus sont réputés pour leur morphinomanie : Baudelaire, John Pemberton, Béla Lugosi, Hermann Göring, Otto von Bismarck, Alphonse Daudet, Jules Verne à la suite d'une balle dans le pied^[36], plus tard Édith Piaf, etc. En cette fin de XIX^e siècle, la morphine est un des médicaments les plus populaires de tous les temps et l'un des plus efficaces.

La morphinomanie est alors très répandue dans les couches aisées, et les méthodes de désintoxication ou de sevrage sont multiples, avec des abus. Les protocoles de sevrage vont alors de la suppression brusque de la morphine au sevrage dégressif, au frais du patient, comme le dénonce à l'époque Laurent Tailhade dans son pamphlet La « Noire Idole »^[37]. Les jugements moraux sont alors monnaie courante, et à leurs côtés les préjugés raciaux ou politiques^[38]^,^[39].

La morphine, bien que crainte pour l'accoutumance qu'elle produit, est également donnée aux soldats pendant la Première Guerre mondiale, sur le front comme à l'arrière^[40]. Certains en deviennent dépendants, comme Hermann Göring, soigné à l'origine pour une blessure à la jambe.

En 1874, Alder Wright découvre la diacétylmorphine, nommée « héroïne » en référence aux espoirs qu'elle suscite alors en tant que remplaçant éventuel de la morphine, source d'addictions. Outre son usage comme antalgique (analgésique), antitussif notamment en sirops^[41] (dont elle a conservé l'indication à travers sa prodrogue la codéine), elle était utilisée aux États-Unis d'Amérique pour soigner toute une gamme d'affections mentales (alcoolisme, dépression, psychose maniaco-dépressive, hystérie, les mères en donnaient à leurs enfants pour les endormir, etc.) jusqu'aux mesures prises par l'Opium Act en 1906 (qui prohibent la production, le commerce, la détention et l'usage des drogues d'opium et ses dérivés aux États-Unis).

La pharmacologie de la morphine commence à être catégorisée, et la dépendance qu'elle induit lui est attribuée, malgré des débats^[42].

En France, la prohibition officielle interdisant l'usage, la détention et le commerce de l'opium et de ses dérivés a été votée avec la loi du 12 juillet 1916^[6].

Dans des articles parus en 1923^[43] puis en 1925^[44], les chimistes britanniques J. Masson Gulland et Robert Robinson rendent compte de sa structure moléculaire complexe. Cette formulation chimique ne sera définitivement acceptée qu'en 1950^[45].

Au début des années 1950, on redécouvre les bienfaits de la morphine grâce au cocktail de Brompton, mais en le réservant pour apaiser les souffrances à la fin de la vie. Ce cocktail était composé d'un mélange de morphine, de cocaïne (ou d'amphétamine) et d'un sédatif comme l'alcool ou la chlorpromazine. La morphine est notamment utilisée durant l'expédition française à l'Annapurna par le médecin de l'expédition, le D^r Oudot en association avec la scopolamine, pour soulager les douleurs des membres gelés et induire le sommeil en haute altitude^[46]. En France, Henri Laborit élabore un cocktail injectable associant opiacés et neuroleptiques qui fut utilisé pendant la guerre d'Indochine pour faciliter le transfert des blessés vers l'arrière où on pouvait les opérer. Ce mélange fut précurseur de la neuroleptanalgésie.

En 1973, des chercheurs suédois et américains mettent en évidence, in vitro, l'existence de récepteurs spécifiques aux opioïdes au niveau du système nerveux central. En 1975, en Écosse, Hughes et Kosterlitz partent de l'hypothèse que la morphine « végétale » doit prendre la place sur les récepteurs de molécules endogènes. Ils découvriront ainsi les endomorphines, « morphines » naturellement produites par le corps humain, qu'ils nommeront « enképhalines ». Cette découverte ouvrira la voie à une multitude d'autres qui permettront dans les années 1980 de mieux comprendre le fonctionnement de la douleur et de l'action de la morphine.

Enjeux de santé publique et mésusage au XXI^e siècle

Les années 1980 voient de nombreux progrès dans l'adaptation des doses aux besoins des patients et dans la mise au point de nouvelles voies d'administration. Définie comme une priorité par le biais de campagnes marketing menées internationalement par l'industrie pharmaceutique et ses lobbys, dont des associations de patients (astroturfing) et d'experts médicaux (médecins, pharmaciens, infirmiers), la lutte contre la douleur passe par une prescription massive et un usage croissant des opioïdes, un marché extrêmement lucratif^[47]^,^[48]^,^[49]^,^[50]^,^[51].

Article détaillé : crise des opioïdes.

De nouvelles formes galéniques de la morphine, notamment à libération prolongée comme le Skénan, le Moscontin (MSContin) ou le Kapanol, et à libération immédiate comme l'Actiskénan voient le jour. L'arrivée sur le marché d'autres antalgiques comme l'oxycodone (OxyContin) signe également ce renouveau. Le développement des centres de lutte contre la douleur en France et au Canada s'est fait au début des années 2000. Le mésusage de ces spécialités est également apparu, certains centres, aux États-Unis notamment, étant en réalité de simples « moulins à pilules » (pill mill) qui prescrivent des antidouleurs à base d'opioïdes aux patients sans les examiner et dans un but purement lucratif^[52]^,^[53]. A partir de 2010, lorsque l'accès à l'oxycodone sur prescription se réduit et que son prix explose sur le marché noir, des patients ayant développé une dépendance se tournent vers d'autres opioïdes plus accessibles tels que l'héroïne pour gérer leurs symptômes de manque^[54]. S'en suit une crise sanitaire majeure, la crise des opioïdes, dont on estime qu'elle a causé le décès prématuré de plus de 800 000 personnes en entre 2000 et 2025 et qui se poursuit^[55].

En France, les autorités surveillent de près la situation et mettent en place un certain nombre de mesures qui visent à prévenir les risques (encadrement strict, ordonnances sécurisées etc). Entre 2006 et 2017, la prescription d'opioïdes forts augmente de près de 45%, principalement en faveur de l'oxycodone. L'utilisation de la morphine a quant à elle diminué de 18%. En 2015, 17% des français, soit environ 10 millions, ont une prescription pour un antalgique opioïde. Les opioïdes forts tels que la morphine, l'oxycodone et le fentanyl représentent 2% des prescriptions. La mortalité par overdose d'opioïde fort double en dix ans, pour atteindre quatre décès par semaine. Avec le tramadol, la morphine est la substance la plus impliquée dans ces décès par surdose accidentelle. Les premières victimes sont des femmes (60%), qui consomment initialement un opioïde pour soulager une douleur et développent une dépendance primaire à leur traitement^[56]. Le nombre d'hospitalisations liées à l'usage des opioïdes sur prescription augmente de 167% entre 2000 et 2017^[57]. En 2025, on estime que la prescription d'analgésiques opioïdes forts a augmenté de 59% entre 2010 et 2023, une situation considérée préoccupante. La morphine arrive en tête des opioïdes forts vendus en pharmacie en 2023^[57].

Pharmacologie

La morphine est un composé dont la pharmacologie est une des mieux connues et explorées. Les nombreux effets de la morphine conditionnent ses nombreuses applications thérapeutiques. Sa pharmacologie est l'une des mieux connues et explorées, et une grande partie de la grande variété de ses effets est bien documentée. Elle agit en activant les récepteurs opiacés (récepteur µ, κ et δ).

Pharmacodynamie

La morphine, comme d'autres opioïdes, agit comme agoniste des récepteurs opioïdes μ (mu) (MOR), κ(kappa) (KOR) et δ(delta) (DOR). Ce sont des protéines transmembranaires, enchâssées dans la membrane du neurone, qui appartiennent à une classe très répandue de récepteurs particuliers : les récepteurs couplés aux protéines G.

Quand la morphine se fixe sur le récepteur, celui ci transmet l'information à une Protéine G à activité GTPase (elle hydrolyse le GTP) dont la sous-unité alpha (α) échange le GDP qui y est associé avec un GTP ce qui va aboutir (selon le modèle classique) à sa dissociation du reste de la protéine, la sous-unité alpha ainsi libérée va engendrer la production de seconds messagers qui iront activer différents mécanismes. C'est une réaction en cascade.

Grâce à son activité GTPase la sous-unité (α) va pouvoir hydrolyser le GTP en GDP et se réassocier aux autres sous-unités de la protéine G, pouvant ainsi être réactivée.

La morphine stimule ainsi plusieurs récepteurs normalement activés par des molécules endogènes, les endorphines produites par l'hypophyse^[58] dans des circonstances particulières comme l'orgasme, l'effort physique^[59], le stress^[60] ou même l'acupuncture^[61].

Ces récepteurs sont situés dans tout le système nerveux central et sont impliqués particulièrement dans le phénomène de perception de la douleur et son contrôle. L'activation de ces récepteurs produit une cascade d'effets et la production de seconds messagers qui exercent une multitude d'activité, à la fois sur le côté pré-synaptique et le côté post-synaptique de la synapse, ce qui contribue à la variabilité d'effets, à la fois inhibiteurs et stimulants^[62].

Elle provoque de nombreux effets cliniques et psychiques liée principalement à l'activation des récepteurs μ. La dépression du système nerveux central complexe est responsable de l'effet antalgique (contre la douleur) principalement dans la substance grise périaqueducale. De plus :

elle agirait sur le système nerveux central au niveau de la perception de la douleur ;
elle agirait également sur la moelle épinière sur la transmission de la douleur et son rétrocontrôle descendant ;
mais aussi plus ou moins indirectement au niveau du tronc cérébral, région responsable du contrôle de la respiration. La morphine inhibe également la libération de noradrénaline et de substance P, ce qui pourrait contribuer à son effet antalgique.

Le myosis (contraction de la pupille) est typiquement induit par les opiacés.

Effets neurologiques centraux

Article détaillé : Récepteur opiacé.

Son action dépressive centrale^[63] est dose-dépendante^[64].

De par sa stimulation des récepteurs opiacés μ, κ et δ, présents surtout dans la moelle (dans la corne dorsale) et dans le cerveau au niveau du plancher du IV^e ventricule et de la substance grise périaqueducale, elle induit des symptômes comme la dépression respiratoire et le myosis (contraction importante de la pupille, typique des opiacés).

Elle agit également sur le jugement, le contrôle des émotions et des actions, la coordination mais aussi, par son action sur le tronc cérébral, sur le rythme cardiaque (tendance à la bradycardie) et sur la tension artérielle (tendance à l'orthostatisme)^[65]. Sa modification des taux de glutamate et de substance P est directement reliée à son action sur la douleur^[65].

La morphine est à la fois un dépresseur et un stimulant : elle est responsable d'une sédation importante, comme d'une stimulation suivant les doses utilisées. En effet, la prise de morphine stimulerait certaines capacités intellectuelles lors de tests psychométriques^[66]. Elle exerce une stimulation de l'area postrema, responsable du contrôle des vomissements, ce qui provoque de la nausée et augmente la libération de dopamine dans le noyau accumbens^[67]. Ces deux zones sont riches en neurones dopaminergiques et jouent également un rôle dans les sensations de plaisir. Elle augmente la pression intracrânienne.

D'un point de vue clinique, elle provoque : trémulations, troubles du sommeil, hyperactivité, hyperexcitabilité, hypertonie et convulsions spécialement chez le sujet jeune ou naïf à la morphine^[68]. Lors d'un usage prolongé, la morphine accroît la sensibilité à la douleur, et ce phénomène, l'hyperalgésie, est de plus en plus étudié. Véritable défi pour les médecins de la douleur, ce phénomène aggrave la tolérance et pose un problème conséquent de traitement au long cours de la douleur. Il semble être partiellement évitable par la rotation des opioïdes, et peut être traité par l'adjonction d'anti-inflammatoires comme les coxibs^[69]^,^[70]^,^[71]^,^[72]. Le Néfopam, un antalgique non-opioïde puissant, peut également être utilisé.

Des molécules antagonistes des récepteurs NDMA, comme la kétamine ou le dextrométhorphane, sont utilisées en médecine de la douleur pour réduire l’effet hyperalgique des morphiniques^[73], tout comme les gabapentinoïdes (en). Ces dernières molécules partagent également la propriété de réduire la tolérance aux morphiniques, et la gabapentine et la prégabaline potentialisent l’action analgésique de la morphine, et réciproquement.

Effets digestifs

L'action des opioïdes et de la morphine sur le tube digestif est bien connue et est essentiellement spasmodique, ce qui conduit à une constipation. Elle s'explique notamment par l'action de la morphine sur le système nerveux entérique (les plexus myentériques et sous muqueux)^[62]. La morphine provoque notamment des spasmes du sphincter d'Oddi^[74], ce qui conduit à des douleurs abdominales (crampes). L'observation de la constipation produite par les opioïdes a conduit à l'élaboration de traitements des diarrhées comme le lopéramide.

Effets hormonaux

La morphine exerce des effets neuro-endocriniens sur l'hypophyse et l'hypothalamus, dont elle déséquilibre le complexe, provoquant d'importants effets neuro-endocriniens comme la baisse considérable du taux de testostérone chez l'homme (hypogonadisme), pouvant provoquer des troubles de l'érection^[75]^,^[76]^,^[77].

Ces déséquilibres, désignés par le terme d'hypogonadisme ou d'endocrinopathies sont désormais bien documentés et semblent être dépendants des doses utilisées. Les endocrinopathies consécutives au traitement par la morphine semblent être très fréquentes^[78]^,^[79]^,^[80]. Il semblerait que les opioïdes exercent de nombreux autres effets hormonaux et neuro-hormonaux, comme la baisse du taux extracellulaire de glutamate^[81] ou la modulation de la communication des fibroblastes du rein^[82]. Elle provoque un retard à l'éjaculation à court terme, et est utilisé comme aphrodisiaque, mais favorise la survenue de troubles de l'érection et de troubles de l'éjaculation à long terme. Le sevrage est notamment caractérisé par l'apparition d'une éjaculation précoce^[77].

La morphine possède également un potentiel effet immunosuppresseur et diminue la résistance aux infections en inhibant la réponse des macrophages^[83] et serait également impliquée dans une perte d'efficacité des traitements anticancéreux (adduits de cis-platine)^[84]. Elle semble stimuler faiblement la croissance des tumeurs^[85] contrairement à d'autres opioïdes^[86]. Ces données d'oncologie sont peu documentées.

L'interaction avec d'autres produits comme l'alcool, les antihistaminiques ou les tranquillisants majorent le risque de dépression respiratoire et de surdose^[87]. La prise de morphine est également un facteur de libération d'histamine, ce qui peut mener à un prurit^[63] (envie de se gratter).

Pharmacocinétique

La morphine subit un effet de premier passage hépatique important, c'est-à-dire qu'elle est beaucoup dégradée quand elle entre dans le foie après avoir été absorbée par les capillaires sanguins du système porte (dans l'intestin et l'estomac) et possède donc une biodisponibilité limitée (de l'ordre de 30 %) lorsqu'elle est prise par voie orale.

Elle est également produit par le métabolisme de la codéine par le CYP2D6, laquelle n'exerce ses effets que par cette transformation. Le pic plasmatique est atteint en 45 minutes lors d'une prise par voie orale^[88].

La pharmacocinétique de la morphine influence beaucoup ses effets car certains de ses métabolites sont actifs^[89]. Ainsi, la morphine est pour la plus grande partie transformée dans les reins, le foie et la rate^[90] par glucuronoconjugaison, et transformée en métabolites dont certains sont actifs par une enzyme de phase II, l'UDP-glucuronyl-transférase.^[91]

Les plus importants est la morphine-3-glucuronide (M3G) et la morphine-6-glucuronide (M6G). Des métabolites mineurs sont également formés (normorphine, codéine et morphine-3-sulfate). La M6G possède une activité opioïde intrinsèque importante^[92]. la M3G possède quant à elle un profil pharmacologique complexe et semblerait contrer l'action analgésique de la morphine^[93] mais pas de façon significative^[94]. Elle serait impliquée dans la tolérance à la morphine par son activation du récepteur TLR4^[95].

L'accumulation de M6G, notamment en cas d'insuffisance rénale, est associée avec une augmentation de certains effets secondaires comme la dépression respiratoire ou les nausées^[96]. La morphine est également déméthylée^[97]. La morphine passe la barrière placentaire et atteint le fœtus en cas de grossesse^[98].

Thérapeutique

S'agissant d'un antalgique opioïde fort classé au palier 3 de l'échelle de l'OMS, son usage est longtemps réservé aux douleurs intenses, telles que les douleurs d'origine cancéreuse^[99]. La morphine fait partie de la liste modèle des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en avril 2013)^[100]. Ses indications concernent majoritairement les situations de douleur, modérées à sévères, après une évaluation de celle-ci par le soignant, et après avoir pesé le bénéfice et le risque d'un traitement à base d'opioïdes. Des situations de traitement particulières existent : liées à l'âge (en bas âge ou chez les personnes âgées), ou liées à une altération de la fonction d'élimination (en cas de maladie hépatique ou rénale).^{[réf. nécessaire]}

Indications

La mise en route d'un traitement par morphine dépend de l'indication. Elle est indiquée dans de nombreux états douloureux intenses, notamment la douleur cancéreuse. Elle est efficace dans des symptômes douloureux aigus comme la douleur de colique néphrétique, ou l'infarctus du myocarde où elle exerce en sus une action vasodilatatrice qui soulage le cœur. Concernant la douleur abdominale aiguë, la morphine fournit une analgésie sans risque d'altération de la précision diagnostique cliniquement significative^[101]. Des posologies modérées de morphine en IV (4 à 6 mg) ne masquent pas les signes péritonéaux et, en diminuant l'anxiété et la souffrance, rendent souvent l'examen plus facile^[102].

Elle n'est en revanche pas indiquée dans la douleur neuropathique (ou elle possède une efficacité douteuse^[103]), ou on lui préfère les antiépileptiques comme la prégabaline ou les benzodiazépines. Elle est étudiée dans le traitement de l'œdème pulmonaire^[104]. La morphine et les opiacés sont utilisés dans le cadre du traitement des dyspnées d'étiologies variées, d'origine cancéreuses ou non cancéreuses, notamment en soins palliatifs ou dans le cadre des soins en fin de vie^[105]^,^[106].

Elle peut exceptionnellement servir de traitement de substitution après l'échec de la buprénorphine (Subutex) et de la méthadone dans le traitement de l'héroïnomanie, même si cet usage ne correspond pas, en France, à son autorisation de mise sur le marché (AMM). Cet usage existe également en Autriche, en Suisse, en Bulgarie et en Slovénie^[107].

Effets indésirables

La morphine possède de nombreux effets secondaires (liste non exhaustive) :

Des troubles digestifs :

nausées et vomissements surtout au début de l'administration ;
prurit (rare) ;
constipation ;
douleur abdominale, spasmes digestifs.

Des troubles neurologiques ou d'origine neurologique (centrale) ;

hypotension, notamment orthostatique. Les sujets âgés sont plus affectés par cet effet, du fait de la désensibilisation des barorécepteurs avec l'âge ;
bradycardie ;
somnolence ;
hallucinations, surtout chez les personnes âgées ;
sécheresse buccale (très fréquente)^[108] ;
rétention urinaire ;
dépression respiratoire : bradypnée, respiration de cheyne-stockes, arrêt respiratoire ;
hyperalgésie, notamment après usage prolongé^[69]^,^[70]^,^[71]^,^[72]. En effet, cet effet paradoxal de la morphine consiste en une sensibilité accrue à la douleur. Il est prévenu par la rotation des opioïdes, mais aussi par l'introduction d'autres antalgiques.

Des troubles hormonaux :

retard d'éjaculation ;
troubles de l'érection (à long terme) ;
déséquilibre de l'axe hypothalamo-hypophysaire.

En cas d'administration de longue durée, certains symptômes comme les nausées cessent, tandis que d'autres comme la constipation, perdurent et doivent être traités :

la nausée est souvent traitée par des antiémétiques comme la dompéridone ou la métopimazine ;
la constipation est prévenue par l'usage de laxatifs osmotiques comme le macrogol.

Contre-indications

Contre-indications^[63]^,^[109] :

Hypersensibilité à la morphine ;
Insuffisances respiratoires décompensées, asthme, emphysème ou insuffisance cardiaque liée à une pneumopathie chronique ; car la morphine déprime la fonction respiratoire : c'est là un de ces plus marquants effets.
Insuffisance hépatique et rénale majeure, car elle diminue la clairance de la morphine, donc son élimination et peut donc conduire à un surdosage.
Antécédents récents de chirurgie hépatique, cholique ou biliaire ; en effet, les opiacés exercent une action spasmodique sur les sphincters.
Insuffisance surrénalienne, hypothyroïdie ; la morphine provoque une hypotension qui peut être dangereuse dans ces cas ;
Syndrome abdominal aigu si l'ont craint qu'elle masque un diagnostic utile ;
Femme enceinte ou allaitante, sauf nécessité ; la plupart des opioïdes passant dans le lait maternel, le bébé pourrait présenter des signes d'origine toxique ;
Diverticulose sigmoïdienne (car risque rupture des diverticules par la production de spasmes) ;
Traumatismes crâniens ; le risque d'hypertension intracrânienne est particulièrement dangereux dans cette situation, et les effets secondaires de la morphine (vomissements, myosis, hypotension) peuvent masquer des signes importants pour le diagnostic ;
Troubles convulsifs, alcoolisme aigu, delirium tremens consécutif au sevrage alcoolique.

Toxicité et surdosage (overdose)

Entre 2013 et 2022, une étude Décès Toxiques par Antalgiques (DTA) recense en France 1056 décès liés à une surdose de médicament antalgique sans antécédent de trouble addictif. Parmi les causes de décès, la morphine se classe en seconde position derrière le tramadol. Elle est responsable de 30,3 % des décès en 2013 et 25 % en 2022^[110]. En 2022, la morphine est impliquée dans 25% des décès signalés en Europe dans le registre des décès liés à l’usage détourné des médicaments opioïdes^[111].

Le surdosage de morphine, à l'instar des autres opioïdes, est une urgence médicale et un événement grave dont les symptômes sont l'apparition d'un état de somnolence, d'hypothermie et d'hypotension, et rapidement une dépression respiratoire^[112]. Un myosis accompagne ces symptômes et si un état d'hypoxie s'installe, l'apparition d'une mydriase est un signe de grande gravité. Le traitement d'urgence est la naloxone, antagoniste global des récepteurs opioïdes^[113].

Le traitement médicamenteux d'urgence passe par l'utilisation d'un antagoniste des récepteurs des opiacés, en général de la naloxone, antidote spécifique de la dépression respiratoire par les opiacés. Il est accompagné des gestes de premiers secours et d'un appel aux secours d'urgence.

Confrontés à une crise aiguë, plus d'une quarantaine de pays dans le monde déploient des programmes de naloxone à emporter. Dès 2015, les autorités françaises se mobilisent pour offrir un meilleur accès à la naloxone aux usagers de drogues et aux patients en situation de surdosage de leurs médicaments antidouleurs à base d'opioïdes dans l'attente d'une prise en charge médicale. En dehors des hôpitaux, la naxolone est d'abord disponible en spray nasal (Nyxoid) et en solution injectable (Prenoxad). Depuis octobre 2023, un second spray nasal est disponible (Ventizolve). Ventizolve et Prenoxad sont disponibles sans ordonnance^[114]. En Amérique du Nord, la naloxone est également disponible sous l'appellation commerciale Narcan.

En l'absence de traitement, et en fonction de la sévérité des symptômes, de la dose absorbée et de nombreux paramètres, la plupart des cas évoluent vers la dépression cardio-respiratoire généralisée, puis rapidement vers le décès par hypoxie cérébrale. Si le traitement est entrepris trop tard, des lésions irréversible peuvent survenir.

Dans le cadre médical, le traitement débute à 0,2 mg de naloxone par voie intraveineuse suivie par des administrations supplémentaires de 0,1 mg toutes les deux minutes. Lors d'un surdosage massif, on administre de la naloxone à la dose de 0,4–0,8 mg par voie intraveineuse. Les effets de la naloxone sont d'une durée relativement brève, une perfusion de naloxone peut être installée jusqu'à ce qu'une respiration spontanée revienne. Une certaine quantité de morphine (ou ses métabolites) peut persister dans le sang jusqu'à 24 heures après l'administration, et le traitement du surdosage de morphine est adapté en conséquence. La naloxone est administrée avec précaution chez les personnes ayant une dépendance physique à la morphine, une inversion brutale ou complète des effets des opiacés pouvant précipiter un syndrome de sevrage aigu.

Différentes méthodes de consommation de la morphine produisent des effets bien différents aux mêmes doses, avec une multiplication par 3 de la puissance des effets en cas d'injection, comparé à l'ingestion^[115]^,^[116].

Accoutumance et addiction

La morphine est une substance fortement addictive. Historiquement, l'addiction à la morphine est un fléau entre les XIX^e et XX^e siècles, dans le corps médical comme dans les milieux artistiques et littéraires^[117]. La famille des opioïdes, qui inclut la morphine, est de nouveau un fléau au XXI^e siècle. A partir de la fin des années 1990, des laboratoires pharmaceutiques mettent en œuvre des campagnes de marketing en partie caché et frauduleux, avec pour objectif de banaliser l'usage des opioïdes et encourager leur prescription massive^[47]^,^[48]^,^[49]^,^[50]^,. Des millions de patients développent une dépendance et meurent prématurément dans le cadre de la crise des opioïdes^[118].

Accoutumance

Comme la plupart des opioïdes, les individus qui consomment de la morphine développent une accoutumance, soit un besoin d'augmenter régulièrement les doses pour obtenir des effets similaires, ce qui entraîne un risque élevé d'overdose accidentelle et de mort par asphyxie.

Les récepteurs à la morphine se modifient dans leur structure lors de son administration fréquente, ils sont moins efficaces pour recevoir la morphine et pour transmettre le signal^[119]. Ainsi, lors de l'arrêt de la morphine, les endorphines naturelles ne suffisent plus pour activer les récepteurs comme elles le devraient. Cette accoutumance provoque des effets comportementaux comme la recherche de plus de substance pour assouvir ses besoins^[120].

L'assuétude et la résistance aux effets anti-douleur de la morphine s'observent couramment lors de son utilisation en médecine ainsi que sur des modèles animaux comme celui du rat de laboratoire par exemple lors d'expérience d'auto-administration. La résistance à d'autres effets, comme les nausées ou la somnolence, arrivent plus rapidement et sont moins bien catégorisés.

Définie comme une habituation^[121] de l'organisme à la morphine, la tolérance se développe au niveau du cerveau mais surtout dans la moelle épinière et impliquerait de nombreux éléments, comme la glie (tissu de soutien, d'alimentation et de défense des neurones dans le système nerveux central), potentiellement à travers le récepteur purinergique P2X7 de type R^[122], un type de récepteur notamment impliqué dans l'inflammation, la douleur chronique, la mort cellulaire et certaines maladies neurodégénératives, mais aussi à travers les récepteurs opiacés μ (mu) et δ (delta) qui interagissent également entre eux lors de l'exposition chronique à la morphine et semblent jouer un rôle important dans l'apparition de la tolérance^[123]. Des récepteurs à l'inflammation comme le récepteur des glucocorticoïdes semblerait être également impliqué^[124] mais aussi le récepteur TLR4 qui est impliqué dans l'immunité et l'inflammation^[125].

Le mécanisme global de la tolérance à la morphine implique différentes cascades d'activation, lesquelles produisent un état global d'hyperactivité du système nerveux central, similaire à celui rencontré dans l'hyperalgésie, causé par la modification du fonctionnement de certains récepteurs aux acides aminés excitateurs^[126] comme le glutamate. Ainsi, l'effet d'autres substances qui agissent sur la transmission glutaminergique (qui utilise le glutamate) pourrait en être affecté : l'effet analgésique de la kétamine (antagoniste des récepteurs NMDA du glutamate) est ainsi diminué par l'accoutumance à la morphine^[127], et réciproquement, l'administration de kétamine diminuerait la tolérance à la morphine^[128].

La résistance à la morphine n'impliquerait pas la glycoprotéine-P^[129] mais est régulée par les PPAR (récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes)^[130] au contraire de nombreux médicaments : c'est un mécanisme à part, complexe et multifactoriel.

D'éventuelles différences génétiques (polymorphisme) entre les récepteurs ne semblent pas être la cause de différences de sensibilité à l'accoutumance de la morphine (chez la souris)^[131]. En revanche la sensibilité à la morphine varie selon les espèces de rats^[132] ou de souris^[133]^,^[134]. Ces différences pourraient être liées à des différences dans les séquences génétiques qui codent les récepteurs aux opioïdes, ainsi que pour l'enzyme principale qui métabolise la morphine, l'UDP-Glucuronosyltransferase-2B7^[135] (sujette à un polymorphisme génétique^[136]). La tolérance à la morphine présenterait une plus grande sensibilité chez le rat mâle que chez sa femelle^[137].

Cette accoutumance est un des critères de l'addiction qu'occasionne également la morphine. Cette addiction est en premier lieu une dépendance physique, caractérisée par l'apparition à l'arrêt de la consommation d'un syndrome de sevrage.

Syndrome de sevrage

Le syndrome de sevrage à la morphine, comme celui des autres morphiniques, est dépendant de la dose, de la durée et de nombreux facteurs^[138]. Il dépend principalement du récepteur opiacé μ, particulièrement μ2^[139]. Il est bien documenté car de connaissance ancienne. Il dure environ huit jours (paroxysme le 3^e jour) et provoque un état de souffrance physique et psychologique extrême, malgré sa moins grande dangerosité que le sevrage à l'alcool, aux benzodiazépines ou aux barbituriques, lesquels peuvent entraîner un coma, des convulsions et la mort^[140]. Il peut être précipité par l'administration de naloxone, de buprénorphine ou de naltrexone et des antagonistes opioïdes en général^[141].

Impliquant essentiellement le locus cœruleus, riche en systèmes catécholaminergiques, et la substance grise périaqueducale^[142], riche en récepteurs opiacés, le syndrome de sevrage passe par un état d’hyper-activation du système nerveux central, notamment à travers la libération massive de catécholamines comme la noradrénaline, l'adrénaline ou la dopamine^[143], qui génèrent de l'angoisse, de l'hypertension, et contribuent à l'insomnie en activant le système nerveux sympathique^[144]. Il exerce également une activité sur le système immunitaire^[145] et implique l'expression de protéines G spécifiques^[146].

Le système des catécholamines reste profondément modifié à la suite du sevrage à la morphine et le rôle d'autres médiateurs comme les cytokines pro-inflammatoires et la sérotonine restent discutés. Il pourrait être impliqué dans le syndrome prolongé de sevrage.

Le tableau clinique comprend^[147] :

Nausées, vomissements
Diarrhée, souvent liquide
Insomnie, agitation nocturne, cauchemars
hypersialorrhée (hyper-salivation)
angoisse, hypertension, tachycardie
lipothymie, perte de connaissance
Confusion, désorientation, agressivité. Il n'est pas rare que l'individu se mette spontanément en position fœtale ou que l'on observe un comportement de recherche compulsive de produit. Le syndrome de sevrage conduit l'usager à reprendre de la morphine pour en faire cesser les symptômes ; il est donc un facteur important de rechute.

La sévérité du syndrome de sevrage peut être atténuée par l'emploi de certaines substances comme les benzodiazépines (employées principalement pour réduire l'état de tension musculaire, l'insomnie et l'angoisse), la clonidine^[148]^,^[149]^,^[150]^,^[151] (antihypertenseur utilisé notamment dans des protocoles de sevrage sous le nom de Catapressan), mais aussi le cannabis^[152], les bêta-bloquants ou des hallucinogènes comme l'ibogaïne^[153]. Certaines études pointent du doigt d'autres effecteurs éventuels, comme la nitroarginine^[154], le baclofène (avec différence entre les genres)^[155], le vérapamil^[156], les sels de lithium^[157], et même la curcumine, qui aurait également un effet antinociceptif^[158]. Le syndrome de sevrage peut être également soulagé par l'emploi d'antagonistes du glutamate^[159].

En cas de dépendance, après l'arrêt de la consommation de morphine, la tolérance aux effets s'effondre rapidement, jusqu'à atteindre progressivement les niveaux d'avant l'addiction. Le risque d'overdose est alors maximal et la mortalité élevée : c'est une « zone » temporelle très dangereuse où l'usager est très vulnérable. Ainsi, sous la pression de nombreux facteurs comme le syndrome prolongé de sevrage ou sous la pression de l'entourage, le consommateur est susceptible d'absorber à nouveau des doses anciennement habituelles, devenues très élevées. En cas d'une addiction passée à la morphine, l'accoutumance et la dépendance ne semblent pas arriver plus vite que chez un sujet sans antécédents^[160].

Il arrive que le syndrome de sevrage dure plusieurs semaines ou plusieurs mois sous une forme atténuée, essentiellement psychique : le syndrome prolongé de sevrage ou PAWS, qui implique des mécanismes encore mal connus.^{[réf. nécessaire]}

Dépendance, mésusage et usage détourné

Comme tout opiacé, la morphine provoque une dépendance physique et est susceptible de provoquer une dépendance psychologique. Ce risque est accru lorsque la morphine est prescrite dans le traitement des douleurs chroniques, qui exposent à une prise prolongée de cet opioïde. La dépendance est habituellement prévenue par une durée de prise limitée dans la durée, la prise d'une dose minimale efficace^[161] — on débute par la posologie la plus faible possible sans nécessairement faire disparaître toute la douleur pour ne pas prendre de risque —, un respect strict de l'ordonnance (nombre de prises, fréquence des prises), une réévaluation régulière du traitement ou encore une réduction progressive de la consommation^[162].

La morphine est également détournée dans le cadre d'un usage dit « récréatif ». En 2012, on estime que son usage est fréquent parmi les populations de toxicomanes précaires, majoritairement dans des contextes de polyconsommation et de polytoxicomanie^[163]. Elle est alors souvent obtenue illégalement et/ou broyée pour être injectée. Dans ce contexte de détournement récurrent, les associations promouvant la réduction des risques et l'accompagnement des toxicomanes en France ainsi que des addictologues demandent l'obtention d'une autorisation de mise sur le marché (AMM) de la morphine comme traitement de substitution, et l'autorisation de nouvelles galéniques particulièrement injectables dans un contexte de risque sanitaire important.

Historiquement, le sulfate de morphine a été utilisé dans un cadre de pénurie d'autres traitements de substitution, notamment avant la mise sur le marché de la buprénorphine, de manière particulière en France, à destination des individus dépendants aux opiacés, avec des résultats contrastés^[68]. En effet, l'efficacité de la morphine comme traitement de substitution aux pharmacodépendances opioïdes est difficile à catégoriser, de surcroît en l'absence de données de qualité et de méthodologie fiable et non biaisée^[164]^,^[165]. Il semblerait que la pharmacodépendance du sujet âgé ait été sous-estimé^[166].

Chimie

La morphine est un alcaloïde de masse moléculaire 285 daltons.

De formule brute C₁₇H₁₉NO₃, c'est une molécule complexe et structurée dans l'espace, en effet, elle possède cinq carbones asymétriques en position 4, 4a, 7, 7a et 12. Elle possède donc théoriquement trente-deux stéréoisomères différents.

En pratique, seul l'isomère (-) est actif, tandis que l'isomère (+) est dénué de toute activité, principalement parce que son carbone 4 est S.

La proximité de structure avec les endorphines comme la met-enképhaline est flagrante, et repose essentiellement sur le groupe hyroxy en 3 et l'oxygène qui substitue les carbones 4 et 5.

Elle se présente sous la forme d'un mélange d'isomères, poudre blanche cristalline et alcaloïde, qui fond à 255 °C, faiblement soluble dans l'eau froide (149 mg/L) mais plus soluble dans l'eau bouillante et facilement soluble dans les alcools comme l'éthanol ou le méthanol^[167].

La structure 2D de la morphine, numérotée et lettrée.
La structure dans l'espace de la morphine.
Vue 3D de la molécule de morphine.

Biosynthèse

La morphine est biosynthétisée dans la capsule du pavot, à partir de la Tyrosine, un acide aminé^[168].

Extraction et synthèse

Industriellement la morphine peut être obtenue de deux façons :

à partir de pavot Œillette : on utilise la capsule égrenée et l'extrémité de la tige du pavot Œillette (Papaver somniferum nigrum) récolté « vert » pendant l'été. En France, la plante est cultivée essentiellement en Champagne-Ardenne. Les parties de la plante sont séchées, puis la morphine est extraite en milieu hydro-alcoolique avec d'autres opiacés. Elle sera séparée par une précipitation sélective avant d'être purifiée ;
à partir de l'opium : l'opium est issu de pavots (Papaver somniferum), cultivés en Inde, par évaporation du latex qui s'écoule d'incisions faites sur la capsule. La morphine (et d'autres alcaloïdes) est obtenue par extraction aqueuse acide depuis l'opium qui en contient à peu près 10 %. Elle est ensuite obtenue seule par une précipitation sélective.

La synthèse totale de la morphine a été proposée par Robert Robinson en 1925, récipiendaire du prix Nobel de chimie 1947, et réalisée pour la première fois par Marshall D. Gates Jr. (en) en 1952, en 31 étapes, avec un rendement très faible (0,06 %). C'est un exemple de réaction de Diels-Alder.

D'autres synthèses ont depuis été réalisées par de nombreuses équipes comme celles de Evans^[169] ou Fuchs^[170].

La synthèse de Gates.
La synthèse de Rice et Keller, qui reproduit en partie la synthèse naturelle de la morphine du pavot.

Sels

La morphine est souvent utilisée sous forme de sel afin de faciliter son utilisation et son absorption par l'organisme dans les formes non injectables.

Il existe deux sels, sulfate et chlorhydrate de morphine, qui une fois dans le corps seront sous forme de morphine base.

Le sulfate de morphine est obtenu par réaction de la morphine en solution hydro-alcoolique (eau + éthanol) avec de l'acide sulfurique dilué. Une réaction similaire dans l'acide chlorhydrique est utilisée pour l'obtention du chlorhydrate de morphine.

Le sulfate a la particularité d'être un pentahydrate incluant deux molécules de morphine.

DCI	Sulfate de morphine	Chlorhydrate de morphine
Nom IUPAC	sulfate de di(7,8-didéshydro-4,5α-époxy-17-méthylmorphinane-3,6α-diol) pentahydraté	chlorhydrate de 7,8-didéshydro-4,5α-époxy-17-méthylmorphinane-3,6α-diol trihydraté
Formule brute	C₃₄H₄₀N₂O₁₀S, 5H₂O	C₁₇H₂₀ClNO₃, 3H₂O
Numéro CAS	6211-15-0	52-26-6
Masse molaire	759 g/mol	375,8 g/mol
Aspect	poudre cristalline blanche	poudre cristalline blanche ou aiguilles incolores, ou masses cubiques
Solubilité	soluble dans l’eau, très peu soluble dans l’éthanol, pratiquement insoluble dans le toluène	soluble dans l’eau, très peu soluble dans l’éthanol, pratiquement insoluble dans le toluène

Source : Pharmacopée européenne 5.5, EDQM, 12/2005 ; The Merck index, 13^e éd.

Impuretés

De par la complexité de la composition de l'opium et de la ressemblance des produits qui le composent, on retrouve systématiquement certains autres alcaloïdes dans la morphine que l'on considère comme des impuretés. Leur teneur dans la morphine est limitée à 1 % (0,2 % pour chaque impureté et 0,4 % pour la pseudomorphine)^[171] :

codéine (impureté A de la pharmacopée européenne) ;
pseudomorphine (impureté B de la pharmacopée européenne) ;
oripavine (impureté C de la pharmacopée européenne) ;
10R-hydroxymorphine (impureté D de la pharmacopée européenne) ;
morphinone (impureté E de la pharmacopée européenne) ;
thébaïne ;
N-oxyde de morphine (en) ;
apomorphine.

Législation

La morphine est inscrite au Tableau I de la convention unique sur les stupéfiants de 1961 et son usage est réglementé dans de nombreux pays^[172].

En Belgique, au Canada et en France, la morphine et ses sels sont des stupéfiants. De ce fait, la morphine est soumise à la réglementation du médicament stupéfiant, avec des règles particulières pour la prescription (ordonnance particulière limitée dans le temps — vingt-huit jours en France), la délivrance (le pharmacien doit la noter sur un cahier spécial), l'usage (uniquement pour le malade) et la détention (considéré comme une drogue).

Comme tout narcotique, la morphine est une substance dopante et, dans certains pays, il est interdit aux sportifs participant aux compétitions d'en utiliser^{[réf. nécessaire]}.

La morphine dans la culture

Les artistes sont en bonne place parmi les morphinomanes. Certains, drogués ou non, en ont fait un thème parfois récurrent de leur production. La morphine est intensément représentée dans l'art notamment pictural, signifiant par là son importance cruciale dans la culture.

Dans la littérature

À la fin du XIX^e siècle, la morphine est une véritable mode littéraire.

Charles Baudelaire publie en 1869 Les Paradis artificiels, mais à dire vrai il n’y cite que l’opium en général, à côté du hachich.

Jules Verne, certes plus connu pour des voyages moins artificiels, dédie en 1886 un sonnet À la morphine, qu’il conclut ainsi :

« Ah ! Perce-moi cent fois de ton aiguille fine
Et je te bénirai cent fois, Sainte Morphine,
Dont Esculape eut fait une divinité. »

De nombreux livres dont la morphine est un personnage central sont publiés à cette époque^[173] :

La Comtesse Morphine, de Marcel Mallat (1885) ;
Morphine, de Claude Farrère (1889) ;
Les Possédés de la morphine, de Maurice Talmeyer (1892), dont un des chapitres est consacré à la danseuse et demi-mondaine Églantine Demay^[174]^,^[175] ;
Le Royaume de l’oubli, de Daniel Borys (1909)…

Certains ne s’en remettront pas : le poète symboliste Édouard Dubus s’effondre à 31 ans dans la rue en 1895, seringue en poche. Son confrère Stanislas de Guaita, qui préconise « l’hygiène morphique » en meurt lui aussi en 1897, à 36 ans^[173].

En 1927, l'écrivain et médecin russe Mikhaïl Boulgakov s'inspire de son expérience personnelle pendant la Première Guerre mondiale lors de son retrait du front en 1917 et publie la longue nouvelle Morphine, dans laquelle le médecin Poliakov sombre dans la morphine. Boulgakov défend alors le mérite pour un médecin de tester sur lui-même certains médicaments. Le réalisme clinique est inédit, et d'un dénouement tragique, le suicide^[42]. Il y décrit minutieusement les conséquences des injections qui détruisent sa mémoire, le plonge dans la mélancolie, provoque des hallucinations morbides, etc. dans un témoignage « poignant » ^[43]^,^[44]^,^[45].

Jean Cocteau, qui subit une cure de désintoxication en 1928, la suit son journal, qu’il publiera, Opium : Journal d'une désintoxication (1930)^[173].

La romancière Agatha Christie utilise la morphine comme poison dans plusieurs de ses romans au fil de sa carrière^[176]:

Le Crime du golf (1923), troisième roman de l'autrice ;
Les Sept Cadrans (1929) ;
Pourquoi pas Evans ? (1934) ;
Je ne suis pas coupable (1940) ;
Pension Vanilos (1955).

Le mode d'administration est une injection par voie intraveineuse dans le premier d'entre eux et via l'alimentation dans les quatre autres^[176]. Toutes ces histoires ont été écrites avant la découverte d'antidote à l'intoxication à la morphine, en 1960^[176].

Dans la peinture

La mode de la fin du XIX^e siècle transparaît également dans la peinture :

Albert Besnard livre en 1887 le portrait de Deux femmes dépendantes de la morphine (voir ci-dessus : Accoutumance). Peu après, Georges Moreau de Tours travaille sur le même thème : Les Morphinées ou Les Toxicomanes de la morphine^[177].

Le peintre et écrivain catalan Santiago Rusiñol, hospitalisé à Barcelone en 1900 pour soigner sa dépendance, peint deux œuvres célèbres : La Morphine en 1894, et Avant la morphine à la même époque. Ernst Ludwig Kirchner, plasticien expressionniste, prend comme beaucoup d’autres de la morphine pour raison médicale. Il en tire un tableau torturé, Autoportrait sous morphine (1917). Plus récemment (2016), Andrew Littell donne une vision saisissante du sevrage avec Sevrage chimique soudain et involontaire (voir ci-dessus : Syndrome de sevrage)^[178]

Dans la musique

Dans la musique, un exemple majeur de l’impact de la morphine dans l’histoire de la musique est celui de Michael Jackson, qui souffre longtemps d'une addiction aux analgésiques opioïdes, y compris à la morphine. Michael Jackson meurt en 2009 d’une intoxication aiguë liée à plusieurs médicaments, principalement le propofol (un anesthésique puissant), combiné à des sédatifs. De la morphine est également retrouvée dans son organisme. Cependant, la morphine ne serait pas la cause principale de sa mort, bien qu'elle y ait participé. Il écrit une chanson intitulée « Morphine » dans l’album de remix «Blood on the dance floor » où il évoque son addiction aux médicaments à la suite de son accident lors d’une pub Pepsi dans les années 80. Il parle de celle-ci sous la forme d’une femme qu’il appelle « baby » durant la majorité des couplets.

Formes pharmaceutiques

La morphine existe sous différentes formes galéniques selon l'indication et le patient :

voie parentérale
- injection intraveineuse,
- injection sous-cutanée,
- injection intraveineuse en perfusion,
- injection péridurale,
- injection intrathécale,
- les pompes à morphine peuvent être utilisées en soins post-opératoires ou en soins palliatifs ; analgésie contrôlée par le patient ;
voie orale
- comprimé ou gélule,
- comprimé ou gélule à libération prolongée (LP) : utilisés dans le traitement des douleurs chroniques. Il existe des versions en gélule à deux prises par jour (BID) puis des versions à une prise par jour (OAD, de l'anglais : Once a day)^[179]. Dans les deux cas, le comprimé ou la gélule ou son contenu a subi un traitement afin d'obtenir une libération étalée dans le temps. Les comprimés à libération prolongées sont au centre de la crise des opioïdes^[180]. Dans le cas de l'oxycodone, avant même leur mise sur le marché, des études montrent que la durée de libération des comprimés à LP n'atteint pas les 12 heures promises par le fabricant, Purdue Pharma, qui sera condamné au pénal en 2007^[181] puis en 2026 pour son marketing mensonger et son rôle dans la crise des opioïdes^[182]. D'après une étude de 2010, les patients estiment que la douleur est seulement contrôlée pendant une durée moyenne de 9,6 heures pour des comprimés à LP de morphine et d'oxycodone. Ceci peut aboutir à en augmenter dangereusement la fréquence d'administration^[183] car le patient subit alors un retour brutal de la douleur et les premiers symptômes de manque^[51]. Dans le cas de l'oxycodone, les recommandations du laboratoire de prescrire alors des doses plus fortes aux patients avait abouti à une accélération de l'accoutumance et à une augmentation des addictions^[51].
- sirop,
- solution buvable, notamment en gouttes
autres voies
- suppositoire (non disponible seule en France, disponible en Suisse et au Canada), notamment au sein de préparations contenant de l'opium, du paracétamol ou de la caféine.

La dose requise dépend de la voie d'administration, la morphine par voie orale subissant un premier passage hépatique, seulement 30 % de la dose ingérée sont utilisés par le corps. Il existe donc des tableaux d'équivalence (pour l'adulte) :^{[réf. nécessaire]}

Voie orale	Sous-cutanée	Intraveineuse	Péridurale	Intrathécale
1 mg kg⁻¹ j⁻¹	0,5 mg kg⁻¹ j⁻¹	0,3 mg kg⁻¹ j⁻¹	0,1 à 0,05 mg kg⁻¹ j⁻¹	0,02 à 0,005 mg kg⁻¹ j⁻¹

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