Il se voulait l'héritier de l'Empire d'Occident des Carolingiens qui avait disparu au Xe siècle, mais également du prestige et de l'Antiquité de l'Empire romain avant lui. C'est sous la dynastie des Ottoniens, au Xe siècle, que l'Empire se forme et l'adjectif Saint n'apparaît que sous le règne de Frédéric Barberousse, pour légitimer le pouvoir de manière divine, tandis que celui de Germanique n'est utilisé qu'à partir du XVe siècle.
Il a été duc titulaire de Bourgogne (souverain des Pays-Bas) sous le nom de Charles II (1515-1555), roi des Espagnes, sous le nom de Charles Ier (Carlos I), roi de Naples et de Sicile (1516-1556), mais il est resté à la postérité sous son nom d'empereur du Saint-Empire romain germanique (1519-1558), Charles V (Karl V.) (Quint signifiant cinquième en moyen français). Excepté cette dernière dignité, élective, cette accumulation de titres est le résultat involontaire d'une intense politique d'alliances matrimoniales qui a, faute d'autres prétendants, abouti à faire de Charles le seul héritier des dynasties d'Aragon, d'Autriche, de Bourgogne, de Castille et de Naples.
Il est le dernier empereur germanique à nourrir le rêve carolingien d'un Empire prenant la tête de la Chrétienté. Cette ambition d'unité chrétienne face à la poussée du monde musulman dans les Balkans et en Méditerranée est brisée par l'opposition farouche et ininterrompue des rois de France François Ier et Henri II, ainsi que par la rupture religieuse provoquée par Martin Luther et les Réformes protestantes à partir de 1517. Ces deux conflits extérieurs occupent ses finances et son énergie pendant tout son règne, tandis que des révoltes intérieures en Castille, en Allemagne et dans les Flandres affaiblissent par moment les bases de son pouvoir.
Au terme d'une vie de combats et de voyages, miné et désabusé par ses échecs face à la France, aux Luthériens et à sa propre famille, il finit par abdiquer et se dépouille en quelques années de ses possessions. Le 25 octobre 1555, il cède les Flandres, désormais unies et déliées du Saint-Empire, à son fils Philippe, déjà duc de Milan et roi de Naples. Il lui cèdera également les Espagnes l'année suivante et la Franche-Comté au seuil de la mort. Par une série de conventions avec son frère Ferdinand, il avait cédé dès les années 1550 les duchés Autrichiens à ce dernier. Fort de cette base germanique, c'est lui qui héritera de la couronne impériale à la mort de son frère.
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