Dextropropoxyphène

Le dextropropoxyphène (DPX) est un analgésique opioïde synthétique. Agissant sur les récepteurs opioïdes, il est quinze fois moins puissant que la morphine. Il est commercialisé seul (Antalvic) ou en association avec des analgésiques de faible puissance comme le paracétamol (Di-Antalvic par exemple) et est indiqué dans les douleurs d'intensité modérée à forte. Comme la codéïne et le tramadol, il est classé comme antalgique de niveau 2 par l’OMS.

Dextropropoxyphène
Identification
Nom UICPA	propanoate de (2R,3R)-4-diméthylamino-3-méthyl-1,2-diphényl-butan-2-yle
No CAS	469-62-5
No ECHA	100.006.747
Code ATC	N02AC04
PubChem	10100
SMILES	CN(C)C[C@@H](C)[C@@](OC(=O)CC)(Cc1ccccc1)c2ccccc2 PubChem, vue 3D
InChI	InChI : vue 3D InChI=1/C22H29NO2/c1-5-21(24)25-22(18(2)17-23(3)4,20-14-10-7-11-15-20)16-19-12-8-6-9-13-19/h6-15,18H,5,16-17H2,1-4H3/t18-,22+/m1/s1
Propriétés chimiques
Formule	C22H29NO2  [Isomères]
Masse molaire	339,471 2 ± 0,020 4 g/mol C 77,84 %, H 8,61 %, N 4,13 %, O 9,43 %,
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité	100 % (IV)
Métabolisme	Hépatique (nordextropropoxyphène)
Demi-vie d’élim.	13 heures (2 - 26)
Excrétion	Urinaire
Considérations thérapeutiques
Classe thérapeutique	Antalgique opioïde faible
Voie d’administration	Orale
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Comprimés américains de dextropropoxyphène.

Retrait du marché

Alors que la commercialisation du DPX datait d'environ 45 ans, l'Agence européenne des médicaments (AEM) a recommandé en 2009 le retrait progressif en Europe des médicaments contenant cette molécule du fait des risques, mortels en cas de surdosage, qu'ils présentaient. Cela concernait une trentaine de médicaments. L'AEM considérait que « les preuves d'efficacité thérapeutique (étaient) insuffisantes au regard du risque de mort, en cas de surdosage accidentel ou volontaire » et concluait « qu'aucune mesure complémentaire permettant de minimiser le risque ne pourrait être suffisante pour éviter les conséquences graves d'un surdosage ».

Cas de la France

Les Français étaient de très loin les plus gros consommateurs européens de l'association dextropropoxyphène/paracétamol, représentant à eux seuls 95 % de la consommation européenne. En 2007, le Di-Antalvic constituait le 28^e médicament le plus remboursé en France, avec 7,4 millions de boîtes prescrites.

Le Propofan (association de dextropropoxyphène, paracétamol et caféine), était aussi largement prescrit, notamment en cas de dorsopathie ou d'arthrose.

L'avis de l'AEM a été finalement suivi par l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps), qui a décidé qu'à partir du 1^er mars 2011, les médicaments contenant du dextropropoxyphène feraient l'objet d'un retrait d’autorisation de mise sur le marché. Initialement, elle estimait qu'ils présentaient « un profil de sécurité d'emploi satisfaisant dans des conditions normales d'utilisation », et soulignait que, même si ces médicaments étaient à l'origine de nombreux décès du fait d'intoxications volontaires ou accidentelles, ce n'était pas le cas en France, où d'autres médicaments étaient choisis pour les tentatives de suicide, et où le mode de conditionnement et les conditions de délivrance étaient différentes.

En effet, alors que l'AEM constatait entre 200 et 300 décès par an en Suède et en Angleterre, où le conditionnement en flacon favorisait le surdosage, l’Agence française ne relevait que 65 décès chaque année, alors que huit millions de Français prenaient des médicaments à base de dextropropoxyphène. Une autre source rapportait sept décès par an en France après une enquête effectuée auprès des centres antipoison pour la période 1995-2003. D’après l’Afssaps, le rapport bénéfices/risques plaidait en faveur du maintien de ce médicament en France. Son avis était partagé par l’Académie nationale de médecine : « Cette association est utile, largement mise à profit en thérapeutique, en France, avec sécurité. Elle correspond au besoin d’antalgiques de puissance moyenne (palier II de l’OMS), supérieure à celle du paracétamol seul et inférieure à celle des opiacés/opioïdes de palier III. Le nombre restreint de médicaments de ce niveau II est à souligner. » De plus, l’Académie faisait observer que la recommandation européenne ne proposait pas de solution de remplacement.

L'Afssaps préconisait de remplacer le dextropropoxyphène soit par des antalgiques de palier I, « paracétamol à dose efficace, c'est-à-dire un gramme par prise, aspirine ou anti-inflammatoire non stéroïdien comme l'ibuprofène », soit par des antalgiques de palier II (codéine ou tramadol), et réfléchissait à une éventuelle procédure dérogatoire pour que les patients non soulagés par les antalgique de palier I et intolérants aux antalgiques de palier II puissent continuer à recevoir du dextropropoxyphène.

Le retrait du DXP du marché français en 2011 entraîne un report massif des prescriptions vers le tramadol comme alternative de palier II. En 2019, les autorités constatent que ce basculement modifie profondément le paysage de la mortalité par antalgiques en France : alors que le DXP causait environ 65 décès annuels (notamment des intoxications volontaires/suicides) avant son interdiction, l'explosion des prescriptions de tramadol accroit mécaniquement son mésusage et ses surdosages, le propulsant au rang de premier antalgique opioïde directement impliqué dans les décès (représentant en 2016 entre 14 et 37 décès par surdosage strict selon les enquêtes annuelles de toxicovigilance de l'ANSM, et constituant la molécule dominante parmi les centaines de morts annuelles liées aux polyintoxications par opioïdes de prescription). Néanmoins, les autorités sanitaires soulignent que cette augmentation de la mortalité absolue reflète un effet de masse lié à sa très large diffusion plutôt qu'une dangerosité intrinsèque supérieure à celle du DXP, dont le profil cardiaque restait hautement toxique même à doses proches des seuils thérapeutiques. La hausse préoccupante des décès liés au mésusage des opioïdes sur prescription tels que le tramadol place aujourd'hui ces substances au cœur d'une vigilance sanitaire accrue en matière de surdosages.