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Bêta-bloquant

Médicament pour la régulation des rythmes cardiaques anormaux
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Un bêtabloquant (ou bêta-bloquant, ou plus rarement bêta-adrénolytique[2]) est une molécule utilisée comme médicament en médecine, principalement en cardiologie. Les bêta-bloquants agissent en tant qu'antagonistes des neurotransmetteurs du système adrénergique : l'adrénaline, la noradrénaline ou la dopamine. Cette classe médicamenteuse est notamment utilisée pour la régulation des rythmes cardiaques anormaux, comme l'arythmie ou la tachycardie. Ils peuvent également être utilisés en seconde intention dans le traitement de l'hypertension artérielle, chez les patients ayant souffert d'angine de poitrine afin de prévenir la survenue d'accidents cardiaques[3],[4] ainsi que sous forme de collyres pour diminuer les effets des glaucomes[5],[6].

Bêtabloquant
Image illustrative de l’article Bêta-bloquant
Le Propranolol, le premier bêtabloquant commercialisé, qui a été découvert en 1960[1].
Identification
Code ATC ATC C07
Considérations thérapeutiques
Précautions Soumis à prescription médicale (France: Liste I)
Antidote catécholamines, atropine, bêta-2-agonistes (voir traitements de l'intoxication)
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
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Les récepteurs bêta-adrénergiques, ciblés par les bêtabloquants, sont situés entre autres au niveau du cœur, des muscles lisses, des reins, des poumons et des vaisseaux sanguins. Lorsqu'ils sont activés par les neurotransmetteurs du système adrénergique (par exemple l'adrénaline), ils entraînent en général une augmentation du stress et du métabolisme en activant le système nerveux sympathique. Les bêtabloquants prennent la place des neurotransmetteurs sur les récepteurs bêta-adrénergiques, mais ne provoquent pas de réaction de la part de ces derniers. Ils sont ainsi définis comme antagonistes de ces récepteurs [2],[7]: ils bloquent les effets des récepteurs bêta-adrénergiques et du système nerveux sympathique. Cela entraîne une diminution la pression artérielle et permet de traiter les risques associés à de nombreuses pathologies cardiaques, mais aussi neurologiques (la migraine) ou oculaires (les glaucomes).

Les premiers bêtabloquants sont synthétisés au début des années soixante[8], ce qui a permis une révolution dans le traitement des pathologies cardiaques. James W. Black, qui a synthétisé le propranolol, premier bêtabloquant d'usage médical, a été récompensé en 1988 par le prix Nobel de médecine[9].

Un traitement par bêtabloquant ne doit en aucun cas être arrêté brutalement, surtout chez les patients souffrant de pathologies coronaires, car un arrêt brutal peut causer des troubles du rythme potentiellement mortels[10],[11].

Indications et usages

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Tous les bêtabloquants ne sont pas efficaces de manières équivalentes dans toutes les situations. Leurs caractéristiques diffèrent selon la molécule et les laboratoires les fabriquant n'ont pas systématiquement testé leurs molécules dans toutes les situations. Par exemple, un bêtabloquant utilisé dans le traitement du glaucome ne sera pas forcément utilisable pour la prévention des angines de poitrine, soit par manque d'efficacité, soit par manque de données scientifiques.

Hypertension

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On les utilise pour stabiliser une hypertension artérielle ou traiter une crise hypertensive. Le seuil de travail du cœur est abaissé pour prévenir les excès d'efforts cardiaques délétères.

L'action directe des bêtabloquants sur les récepteurs bêta-adrénergiques, en tant qu'antagoniste, entraîne une diminution du rythme cardiaque (chronotrope négatif), une diminution de la contractilité myocardique (inotrope négatif) et une diminution de la production de rénine, enzyme responsable d'une augmentation de la pression artérielle[10]. Tout ces effets permettent la diminution de la pression artérielle, grâce à un débit plus faible et régulier.

Les bêtabloquants ne constituent cependant plus le premier choix de classe thérapeutique dans l'hypertension sans maladies cardiovasculaires, ou dans l'hypertension sans complications[12],[13],[14]. Ils sont moins protecteurs que les autres classes d'antihypertenseurs vis-à-vis du risque d’accident vasculaire cérébral[12] et n'ont pas d'influence sur la mortalité[15]. Ils diminuent cependant le risque d'apparition de maladies cardiovasculaires[15]. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) leur sont donc préférés[12]. Chez les patients insuffisants cardiaques ou ayant des troubles coronariens, ils gardent cependant une place de choix dans les traitements de première ligne[12].

Cardiopathies

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Arythmie

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Ils sont utilisés également en tant que médicaments antiarythmiques et constituent la classe II de la classification de Vaughan Williams. Ils sont efficaces pour ralentir un rythme rapide et pour prévenir la survenue d'un trouble du rythme auriculaire ou ventriculaire.

Insuffisance cardiaque

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L'utilisation des bêtabloquants en cas d'insuffisance cardiaque est plus récente. Elle est quelque peu paradoxale puisqu'ils diminuent la contraction du muscle cardiaque et contrecarrent l'effet du système adrénergique, utile pour le maintien du débit cardiaque. La première utilisation date de 1975[16]. Leur efficacité est actuellement largement démontrée tant dans la réduction de la mortalité que des événements indésirables graves[17]. Tous les bêtabloquants n'ont cependant pas été étudiés dans cette indication : seuls le métoprolol[18], le bisoprolol[19], le nébivolol[20] et le carvédilol[21] ont prouvé une efficacité en cas d'insuffisance cardiaque avec une fraction d'éjection basse (dysfonction systolique). En cas d'insuffisance cardiaque avec fonction systolique préservée, l'indication des bêtabloquants est plus discutée.

Angine de poitrine

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Les bêtabloquants sont utilisés dans la maladie coronarienne, comme traitement de fond de l'angor pour prévenir l'apparition de crises angineuses. Après un infarctus du myocarde, ils diminuent significativement le risque de mort non seulement cardiovasculaire, mais réduisent également le risque de décès toutes causes confondus[22].

Migraine

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Les bêtabloquants sans activité sympathomimétique intrinsèque peuvent aussi être utilisés en prophylaxie de la migraine réfractaire aux traitements antimigraineux de crise[10],[23],[24],[25]. Ils sont le traitement de fond de première intention pour les migraines épisodiques et pour les migraines avec céphalées par abus médicamenteux, particulièrement chez les patients qui souffrent d'anxiété ou de coronaropathies[25].

En France, les bêtabloquants utilisés dans le traitement de fond des migraines épisodique sont le propranolol et le métoprolol[25],[26]. Le topiramate[27] et l'amitriptyline[28] sont d'autres traitements de fond de la migraine ayant une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans cette indication, et constitue l'alternative thérapeutique pour les patients contre-indiqués aux bêtabloquants [25], [note 1]. Le topiramate est par ailleurs le traitement de première intention pour les migraines chroniques, le niveau de preuve pour les bêtabloquants étant moins bon pour ce type de migraine[25].

Le propranolol, le nadolol, l'aténolol et le métoprolol ont tous démontrés une efficacité dans la diminution du nombre mais aussi de la sévérité des crises[29],[30]. Les bêtabloquants avec activité sympathomimétique intrinsèque, ne présente pas d'efficacité dans le traitement des migraines[11],[note 2].

Le mécanisme expliquant l'effet des bêtabloquants sur les migraines est mal élucidé. Cela est dû en partie au fait que le mécanisme même des migraines n'est pas encore bien compris. L'efficacité des bêtabloquants sur les migraines semblent être dû non pas à un effet vasculaire direct, mais serait dû à la diminution de l'activité du système nerveux sympathique, diminuant ainsi l'hyperexcitabilité de certaines zones cérébrales associés aux migraines[30]. Dans le cas des migraines hypertensive, la diminution de la pression artérielle permet d'empêcher l'hypertension de causer la migraine. La lipophilie du propranolol, du métoprolol et du timolol leur permet de traverser la barrière hémato-encéphalique, ce qui permet une activité au niveau central[30]. Le nadolol cependant ne traverse pas cette dernière, ce qui laissent suggérer que l'efficacité du nadolol sur les migraines est dû à un autre mécanisme, ce qui supposerait qu'un effet périphérique, et non centrale, pourrait être la raison de l'efficacité des bêtabloquants dans la migraine[30]. Le propranolol et le timolol semblent également avoir une action antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5HT2B et 5HT2C ce qui pourrait expliquer en partie leurs efficacités sur les migraines, ces récepteurs étant responsable d'une activation corticale pouvant entraîner la migraine[30],[31].

Glaucomes

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Les bêtabloquants sont utilisés dans le traitement des glaucomes sous forme de collyres. Ils agissent en diminuant la pression intraoculaire par diminution de la sécrétion de l'humeur aqueuse[32]. Les bêtabloquants inhibe les nerfs du système nerveux sympathique situés au niveau de l'épithélium ciliaire. Ces nerfs contrôlent la sécrétion de l'humeur aqueuse, leur inhibition permet donc la diminution de cette sécrétion[33],[34]. Les glaucomes à angles ouverts sont sujets à un traitement au long terme, cependant les glaucomes à angle fermés constituent une urgence ophtalmique, les collyres y sont donc utilisés combinés avec d'autres molécules traitant les glaucomes afin de résoudre l'urgence. Les autres substances utilisés pour traiter les glaucomes sont les analogues des prostaglandines, les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique et plus rarement les substances cholinergiques[35].

Le bêta-bloquant le plus utilisé dans ce cadre est le timolol[35]. Le lévobunolol est également plus rarement utilisé (une seule spécialité en France[35],[36]). Le dosage prescrit varie selon l'intensité de la tension intra-oculaire[37]. L'administration est en général effectuée deux fois par jour afin de maintenir une efficacité optimale pendant la journée entière[34],[37].

Ce mécanisme peut entraîner une sécheresse ainsi qu'une irritation oculaire, dû à la diminution de la sécrétion aqueuse. Ces effets indésirables sont relativement fréquents[34]. Comme pour tout collyre, il est recommandé d'obstruer le canal lacrymal avec son doigt lors de l'administration pour éviter un passage du collyre dans le sang, ce qui pourrait causer des effets indésirables systémiques (voir effets indésirables)[37].

Autres indications thérapeutiques

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Ils sont efficaces dans le traitement des symptômes causés par l'hyperthyroïdie[38]. Cette pathologie augmente la quantité d'hormones thyroïdiennes dans le corps, ce qui rends le corps plus réceptif aux catécholamines, causant des palpitations, de la tachycardie, des tremblements, de l'anxiété et une intolérance à la chaleur[38]. Ces effets peuvent donc être contrés par l'utilisation d'un bêtabloquant dans les cas où l'hypothyroïdie n'est pas contrôlé.

Ils sont utilisés en prévention des hémorragies digestives chez les patients cirrhotiques par rupture de varices œsophagiennes, qu'ils préviennent en diminuant l'hypertension portale[39],[40].

Ils sont également efficace en cas de tremblements et dans certaines akathisies des patients parkinsoniens[41].

Ils ont un effet modérateur du tempérament et sont parfois utilisés pour cette propriété[réf. souhaitée]. Certains β-bloquants, tel le propranolol, ont la propriété de neutraliser les neurotransmetteurs responsables de la mémorisation des émotions, aussi bien de peine que de joie. Ils peuvent donc réduire ou effacer certaines émotions traumatiques. L'armée américaine a étudié leur efficacité pour réduire le stress des combattants[42].

Ils sont utilisés dans le syndrome de Marfan, où ils amortissent l'impact du flux sanguin systolique sur la média affaiblie de l'aorte, une conséquence de cette maladie[43]. Ils diminuent la progression de la dilatation de l'aorte[44] et pourraient diminuer le risque de complications bien que cela ne soit pas prouvé explicitement[45]. Le bisoprolol est alors le bêtabloquant de choix, dû à sa relative hydrophilie ainsi que sa cardiosélectivité[43].

Les bêtabloquants et surtout le propranolol sont également utilisés dans le traitement des hémangiomes entraînant un risque vital ou fonctionnel, douloureux ou à risque de cicatrices permanentes chez les enfants. Les hémangiomes sont des lésions vasculaires tumorales apparaissant dans la première année de vie, sensible aux bêtabloquants oraux[46],[47],[48].

Mésusages

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Ils sont considérés comme dopants dans le golf[49], les sports de précision, le sport automobile, le saut à ski et le saut (ski/surf) freestyle, et dans les diverses disciplines subaquatiques en apnée[50] grâce à leur activité cardiaque permettant l'amélioration des performances. Ils sont interdits dans de nombreux sports par le comité international olympique[51],[note 3]. Par exemple, aux jeux olympiques d'été de 2008, le détenteur de la médaille de bronze au tir 50 mètres et 10 mètres, Kim Jong-su, a été testé positif au propranolol, ce qui lui a valu le retrait de ses médailles[52],[53].

Ils sont utilisés afin d'améliorer les performances par des chirurgiens[54] et des musiciens professionnels[55].

Ils sont souvent utilisés à tort pour diminuer le stress, notamment par les étudiants en périodes d'examens et tout particulièrement par les étudiants en médecine[56],[57].

Pharmacologie

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Les β-bloquants provoquent une inhibition compétitive des récepteurs β-adrénergiques, bloquant ainsi le fonctionnement des catécholamines.

Pharmacodynamie

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Les récepteurs adrénergiques se divisent en deux classes: les récepteurs α-adrénergiques et les récepteurs β-adrénergiques. Ils jouent un rôle central dans le système nerveux sympathique: les catécholamines (principalement l'adrénaline et la noradrénaline) sont les ligands naturels des récepteurs adrénergiques et sont les neurotransmetteurs de ce système nerveux. Les β-bloquants provoquent une inhibition compétitive des récepteurs β-adrénergiques, bloquant ainsi le fonctionnement des catécholamines. Cela entraîne une diminution du tonus sympathique. Les récepteurs β-adrénergiques se séparent en trois grands types: β1, β2 et β3, le blocage de ces récepteurs cause des effets variés décrit ci-dessous.

Sur les récepteurs β1

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Les récepteurs β1-adrénergiques sont situés au niveau du cœur, où leur activations augmente l'activité cardiaque, et au niveau des cellules juxtaglomérulaires du rein où ils augmentent la production de rénine[58].

Le blocage des récepteurs β1-adrénergique par les bêtabloquants entraîne donc au niveau cardiaque une réduction de la fréquence cardiaque (effets chronotropes négatifs), une diminution de l'excitabilité cardiaque (effet bathmotrope négatif), une diminution de la contractilité myocardique (effet inotrope négatif) et une diminution de la vitesse de conduction cardiaque (effet dromotrope négatif) . Quant aux cellules juxtaglomérulaires situées dans le rein, les bêtabloquants inhibent les récepteurs β1 ce qui diminue donc la production de rénine. Une baisse de cette enzyme entraîne une diminution générale de la pression artérielle[10].

Ces effets contribuent à l'effet antihypertenseur des bêtabloquants par diminution générale de l'activité cardiaque[10], mais également aux effets antiarythmiques en ralentissant la conduction électrique via le nœud atrioventriculaire (effet dromotrope négatif) et en diminuant la fréquence cardiaque.

Sur les récepteurs β2

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Les molécules adrénergiques ont un effet de relaxation bronchique ainsi que de relaxation des fibres musculaires lisses en général. Par antagonisme, l'utilisation de bêtabloquants entraîne donc une contraction des fibres musculaires lisses du poumon et de l’utérus , ainsi qu'une bronchoconstriction ce qui peut être problématique dans le cadre de patients asthmatiques ou souffrant de bronchopathie chronique obstructive (BPCO)[59]. Les muscles des vaisseaux sanguins sont également des muscles lisses, et sont donc affectés par les bêtabloquants qui entraînent une vasoconstriction sur les récepteurs β2.

Dans la majorité des cas, ces effets ne sont pas recherchés, il s'agit d'effets indésirables. Certains bêtabloquants sont dits «cardiosélectifs» et n'ont des effets que sur les récepteurs β1, permettant ainsi d'éviter les effets secondaires liés au blocage de β2.

Sur les récepteurs β3

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Les récepteurs β3-adrénergiques jouent un rôle important dans la relaxation des fibres musculaires lisses de l'utérus, de la vessie et des vaisseaux sanguins, ainsi que dans la lipolyse et la thermogenèse associée[10],[58].

Les effets des bêtabloquants sur les récepteurs β3 ne sont pas utilisés en thérapeutique en 2023. Cependant le nébivolol, un bêtabloquant antagoniste de β1 inhibe également β3 et peut posséder des effets intéressants par le blocage de ce dernier[60].

Pharmacocinétique

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La pharmacocinétique des bêtabloquants varient grandement en fonction de la molécule.

Des différences significatives existe entre les concentrations selon la voie d'administration, les posologies sont donc à adapter. Un bêtabloquant donné par voie orale n'aura pas la même cinétique qu'un bêtabloquant donné par voie intraveineuse par exemple[61].

Effets indésirables

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Aux dosages thérapeutiques et si les contre indications sont respectées, les effets indésirables sont relativement rares et sont explicables par les propriétés pharmacologiques de cette classe médicamenteuse[10].

Effets indésirables cardiaques

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Les bêtabloquants sont des molécules bradycardisantes, ils ralentissent la fréquence cardiaque de par leur effet chronotrope négatif[note 4]. Cet effet peut être indésirable si trop prononcé. Il peut notamment entraîner une hypotension artérielle. Cette diminution de la pression entraîne le plus souvent une sensation de blocage à l'effort ainsi qu'une asthénie accompagnée d'essoufflements, parfois de vertiges ou de céphalées[62],[63]. Il s'agit de l'effet indésirable le plus courant[10].

Leur effet dromotrope négatif entraîne une diminution de la conduction électrique cardiaque, effet souvent désiré car participant à la diminution de la pression artérielle. Cependant, une trop forte diminution peut entraîner ou aggraver un trouble de la conduction cardiaque[64]. Les bêtabloquants sont ainsi contre indiqués chez les patients souffrant de bloc sino-auriculaire et de bloc atrio-ventriculaire de haut degré (BAV II ou III)[4].

Ils peuvent également causer une angine de poitrine dans l'Angor de Prinzmetal, dû à une augmentation du risque de spasme coronarien, les bêtabloquants sont contre-indiqués dans cette pathologie[10].

Complication liée à l'observance

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Il est nécessaire de veiller à ce que les comprimés soient pris de manière régulière, car l'arrêt brusque du traitement peut être suivi de troubles du rythme graves ou d'infarctus pouvant entraîner le décès[10]. Lors d'un arrêt brutal de bêta-bloquant, le risque ischémique est accru et peut entraîner un infarctus lié au rétrécissement des artères coronaires (par mécanisme de vasoconstriction), particulièrement chez des patients souffrant de coronopathies[64],[65],[66]. Un arrêt brutal peut également causer dans certains cas une tachycardie ventriculaire potentiellement mortelle[64].

Ces effets sont dû à un rebond d'activité adrénergique lors de l'arrêt soudain des bêtabloquants, cette activité n'étant plus inhibée par le traitement. Une surexpression des récepteurs adrénergiques apparaît lors du début du traitement par bêtabloquant, le corps cherchant à compenser initialement l'activité adrénergique diminué. Lorsque l'arrêt est soudain, le corps conserve une surexpression des récepteurs adrénergiques pendant plusieurs jours, amplifiant d’autant plus l'activité adrénergique[64],[67].

Cette hyperactivité adrénergique est plus présente pour les bêtabloquants à faible demi-vie comme le propranolol ou le carvédilol, car la diminution par le corps de l'expression des récepteurs adrénergiques a moins le temps d'être établie. L'arrêt se fait généralement sur une semaine, avec une prise un jour sur deux. Cette diminution peut être adapter par le médecin en fonction de la dose utilisé de bêtabloquant et de la demi-vie de ce dernier[64].

Effets indésirables vasculaires

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Les bêtabloquants entraînent une vasoconstriction des vaisseaux périphériques dû à leur activité sur les récepteurs bêta-2-adrénergiques. Cet effet indésirable est surtout présent avec les bêtabloquants non cardiosélectifs, car les bêtabloquants cardiosélectifs ont une affinité diminuée voir nulle pour les récepteurs bêta-2[11]. Les effets indésirables suivants sont donc majoritairement exprimés lors de l'utilisation de bêtabloquants non cardiosélectifs.

Cette vasoconstriction peut entrainer des sensations de refroidissement ou d'engourdissement dans les extrémités (mains et pieds)[62],[63],. Cette vasoconstriction peut être dangereuse en cas de maladies vasculaires, pouvant ainsi aggraver une claudication[64]. En cas de vasoconstriction excessive peut se dérouler un phénomène de Raynaud, lié à une mauvaise perfusion sanguine des extrémités qui entraîne ainsi une modification de la couleur des extrémités, accompagné parfois de douleurs et de sensation de froideur [10],[11]. La diminution du débit sanguin périphérique peut également être la cause de fatigues musculaires à l'effort[10]. La vasoconstriction périphérique, particulièrement au niveau du crâne, serait une potentielle explication pour les chutes de cheveux rapportés sous bêtabloquants[62],[63].

Effets indésirables non cardiovasculaires

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Effet indésirable pulmonaire

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Les vaisseaux ne sont pas les seuls organes dont la taille peut être diminué par l'action des bêtabloquant. Leur activité sur les bronches peut entraîner des crises d'asthmes lié à des bronchospasmes, particulièrement pour les bêtabloquants non cardiosélectifs[4],[68]. Ces derniers peuvent activer les récepteurs bêta-2-adrénergiques, déclenchant les bronchospasmes. Une administration d'un bêtabloquant avec activité alpha bloquante comme le carvédilol ou le labétalol semble être mieux tolérer dans ce cadre chez les patients avec une BPCO[64],[69].

Impuissance

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Les bêtabloquants sont également connus pour parfois entraîner chez les hommes une impuissance et une baisse de libido[10]. Cet effet indésirable semble être dose-dépendant[70]. L'effet nocebo aurait une part non négligeable dans cet effet indésirable, les patients ayant connaissance de ce qu'il prennent un bêtabloquant et qu'il est susceptible d'avoir cet effet indésirable ayant dix fois plus susceptibles de souffrir d'impuissance que les patients qui ne savent pas qu'ils prennent un bêtabloquant ou que cette classe de médicaments peut avoir cet effet indésirable[70]. Cet effet indésirable ne concerne pas le nébivolol qui possède un effet libérateur de monoxyde d'azote, ce qui aide donc au contraire à lutter contre le dysfonctionnement érectile[71].

Effets indésirables oculaires

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Ils entraînent également une sécheresse lacrymale pouvant causer une irritation oculaire, car certains bêtabloquants diminue la sécrétion de l'humeur aqueuse des yeux[33],[34],[37]. Cette diminution de la sécrétion des larmes peut encore plus rarement entraîner des conjonctivites d'irritations[62],[63]. Cet effet est volontaire dans le traitement des glaucomes, mais est indésirable s'il ne s'agit pas de la pathologie traitée par le bêtabloquant.

Effets indésirables sur le système nerveux central

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Des effets indésirables au niveau du système nerveux central sont possibles pour les bêtabloquants traversant la barrière hémato-encéphalique (bêtabloquants lipophiles). Ils peuvent ainsi entraîner le plus fréquemment des cauchemars, mais aussi des troubles du sommeil, une asthénie, et une aggravation de la dépression[4]. Ces effets indésirables sont le plus souvent transitoires[11].

Effets hypoglycémiants

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Ils sont dotés d'un effet hypoglycémiant chez les diabétiques, certains nouveau-nés et enfants, en cas de jeûne prolongé et chez des patients avec des troubles hépatiques. L'effet semble être principalement dose-dépendant[10],[62].

L'adrénaline a un rôle important dans le métabolisme du glucose, augmentant la glucogénolyse la néoglucogénèse et l'apport de leurs précurseurs depuis les tissus périphériques. L'adrénaline diminue également l'absorption du glucose par certains tissus notamment en inhibant la sécrétion d'insuline par les récepteurs alpha-2-adrénergiques, tout cela augmentant la glycémie. L'augmentation de l'adrénaline lors d'une hypoglycémie permet donc de diminuer son amplitude et également d'avertir le patient en causant des symptômes tels que des sueurs et de l'anxiété non causé par un effort physique ou émotionnelle, permettant une prise en charge plus rapide[64].

Les bêtabloquants, en s'opposant aux effets adrénergiques, perturbent donc ce système. Ils retardent la récupération des hypoglycémies induites par l'insuline et entraînent des conséquences plus sévères, les hypoglycémies étant prises en charge plus tardivement car ils entraînent une diminution de l'expression des symptômes liés aux hypoglycémies comme les sueurs ou l'anxiété[64],[72].

Les bêtabloquants cardiosélectifs et ceux disposant d'une activité sympathomimétique intrinsèque semblent moins concernés par cet effet indésirable[73].

Autres effets indésirables

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Les bêtabloquants peuvent également entraîner des troubles digestifs, tels que des gastralgies, nausées, vomissements et des constipations [62],[63],[74].

Ils peuvent aggraver des lésions de psoriasis, et, chez les patients non affecté par le psoriasis, causer des éruptions psoriasiformes[62].

Ils sont connus pour entraîner des troubles hépatiques très majoritairement légers mais pouvant expliquer des perturbations des dosages lipidiques. Rarement, une inflammation du foie peut être déclenchée[62],[63].

Une modification du métabolisme lipidique, notamment concernant les triglycérides et l'HDL-choléstérol est possible. Une prise de poids comprise entre 1kg et 2,3kg (en moyenne 1,2kg) a été constaté par certaines études durant les premiers mois de traitements[75],[76]. Le mécanisme derrière cette prise de poids s'explique par une diminution du métabolisme énergétique du corps de 4% à 9%. Ainsi, les premiers mois, le patient n'adapte pas encore son alimentation mais dépense en moyenne moins d'énergie (entre 100 et 200kcal de moins), entraînant une prise de poids[76].

Ils causent rarement des troubles auditifs comme des acouphènes[62].

Traitement de l'intoxication aux bêtabloquants

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Article détaillé : Toxicité des bêta-bloquants.

En cas de surdosage, les effets les plus importants sont la bradycardie, la chute tensionnelle, l'insuffisance cardiaque et des bronchospasmes[11].

Le traitement de cette intoxication dépend des manifestations cliniques. La prise en charge est donc spécifique et en partie symptomatique:

En cas de bradycardie et/ou de bloc atrio-ventriculaire, une injection d'atropine à dose élevée (de 0,5mg à 1g IV) avec de l'isoprénaline est recommandée[77]. L'atropine, par son effet parasympatholytique à dose élevé permet de contrer les effets des bêtabloquants. L'isoprénaline est quant à elle une molécule agoniste des récepteurs adrénergiques. Le but est donc ici de contrer directement les effets cardiovasculaires des bêtabloquants.

Dans le cadre d'une hypotension iatrogène ou d'un choc cardiogénique, qui entraîneraient un risque de collapsus potentiellement mortel, un remplissage par macromolécules sera effectué[77].

En cas de bronchospasmes, induit par les effets des bêtabloquants sur les récepteurs bêta-2, une administration inhalés de bêta-agoniste 2 est possible (salbutamol, terbutaline...)[77]. L'administration IV d'adrénaline est également possible en cas d'hypotension associés.

Les bêtabloquants ont un effet hypoglycémiant qui peut avoir une répercussion clinique en cas de surdosage. L'administration de glucagon a longtemps été recommandé à la fois comme antidote (effet tachycardisant AMPc ) et pour lutter contre l'hypoglycémie[77]. Néanmoins, les traitements de référence de l'hypoglycémie sont les solutions hypertoniques en glucose, dans ce cas le G30% réitératif[78]. En 2023, il a été démontré qu'à l'inverse du rat, le tissu cardiaque humain n'exprimait pas le récepteur au glucagon[79]. Ainsi les effets du glucagon comme antidote aux bêta-bloquants ne sont pas jugés cliniquement pertinent dans une cohorte de 107 patients[80]. Cette contradiction avec l'usage historique en soins courant met à nouveau en perspective la problématique du "medical reversal" en médecine[81]. Certains auteurs proposent comme antidote alternatif des protocoles d'insuline forte dose/glucose nommés HIET (High-dose Insulin Euglycaemic Therapy)[82]. Néanmoins son évaluation clinique reste limitée à des petites cohortes prospectives [83].

Le surdosage en sotalol est particulier car ce bêtabloquant a également une activité antiarythmique, il prolonge la repolarisation de la membrane cardiaque. Cela peut entraîner une prolongation de l'intervalle QT (effet torsadogène) pouvant entraîner des torsades de pointes, qui sont une cause de fibrillation ventriculaire potentiellement mortelle, car pouvant entraîner un arrêt cardiaque[64].

Contre-indications

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Contre-indications absolues

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L'administration de bêtabloquants chez un patient hypotendu et souffrant de tachycardie peut diminuer ou aggraver la contractilité cardiaque et susciter un choc cardiogénique[réf. souhaitée].

Contre-indications relatives

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  • Bronchopathie chronique obstructive (BPCO) : il existe des cas où les bêtabloquants peuvent déstabiliser une maladie respiratoire chronique, essentiellement s'ils sont non cardiosélectifs[84]. Ils pourraient même diminuer le nombre de décompensations respiratoires d'une BPCO[85] même si les données ne sont pas unanimes[86]. Lorsqu'il existe une indication cardiaque, les bêta bloquants ne doivent pas être arrêtés chez les patients souffrant de BPCO et peuvent être introduits à doses minimes et progressives.
  • Syndrome de Raynaud pour les bêtabloquant non cardiosélectifs sans activité sympathomimétique intrinsèque.
  • Artériopathie oblitérante des membres inférieurs.
  • Diabète, car ils peuvent masquer les signes d'hypoglycémies. Ils sont également responsable de vasodilatation périphérique, ce qui est particulièrement important en cas de diabète car cela augmente le risque d'hypoglycémie[4].
  • La myasthénie peut parfois être aggravée par l'administration de bêtabloquants.

Populations particulières

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Grossesse

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L'hypertension compliquerait une grossesse sur dix[87]. Il est donc important de déterminer quand utiliser des médicaments antihypertenseurs et quel niveau de pression artérielle cibler. Il faut trouver, comme pour tout traitement envisagé lors d'une grossesse, un équilibre entre le risque potentiel pour la santé du bébé lié à l'exposition au médicament face au risque pour la mère et le bébé en raison d'un problème de santé non traité (voir balance bénéfice-risque)[88].

L'utilisation d'antihypertenseurs pendant la grossesse est relativement courante et en augmentation[89]. Seule une faible proportion des médicaments antihypertenseurs disponibles ont été testés chez les femmes enceintes[87], et beaucoup sont contre-indiqués. Les antihypertenseurs les plus courants du premier trimestre sont les β-bloquants. Ces derniers n'ont pas présentés de tératogénicité, même au premier trimestre de grossesse[90].

Le labétalol est le bêtabloquant sur lequel il y a le plus de recul pour une utilisation pendant la grossesse, il est de plus compatible avec l’allaitement. Viennent en 2ème intention le métoprolol, l’aténolol et le propranolol, qui est également compatible avec l’allaitement[90]. Pour les glaucomes, le timolol, puis en 2ème intention le bétaxolol, le cartéolol et le lévobunolol peuvent être utilisés, quel que soit le terme de la grossesse. Afin de minimiser le passage systémique des bêtabloquants, une spécialité ophtalmique sous forme de gel ou en libération prolongée sera préféré. L’absorption systémique peut être également réduite, comme pour tous les collyres, en comprimant l’angle interne de l’œil immédiatement après l’instillation[90].

Population pédiatrique

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Les bêtabloquants font partie des traitements per os (oraux) utilisés dans la prise en charge thérapeutique des populations pédiatriques, où ils sont utilisés pour normaliser la pression artérielle[91],[92],[93]. Le traitement des causes de l'hypertension sont chez les enfants d'autant plus important que chez l'adulte, car elle est toujours à priori secondaire avant l'âge de 10 ans[91],[92],[note 5].

En France, deux bêtabloquants commercialisés pour la population pédiatrique sont disponibles en ambulatoire, le propranolol et l'acébutolol. L'acébutolol est commercialisé en solution buvable sous le nom de Sectral pour l'hypertension infantile[95]. Le propranolol quant à lui bénéficie d'une autorisation d'accès compassionnel (AAC, anciennement ATU), sous sa forme galénique buvable pour l'hypertension infantile. Cette dernière est utilisé en pédiatrie de par la facilité d’adaptation du dosage accordé par sa forme galénique. Il est efficace pour traiter l'hypertension néonatale et infantile[93],[96].

Le propranolol a également une indication pour le traitement des hémangiomes douloureux ou pouvant laisser de lourdes cicatrices. Le princeps commercialisé en France pour cette indication est l'Hemangiol, qui a une AMM et n'est donc pas une AAC/AAP[46],[47],[48]. Cette spécialité est également commercialisée en Suisse[97]. En Belgique, seule la préparation magistrale à base de propranolol est remboursé pour cette indication[98].

D'autres bêtabloquants ont également été testé en population pédiatrique. Le labétalol IV a un début d'action rapide et une durée d'action de deux à trois heures. Il peut être particulièrement utile dans l'hypertension pédiatrique médiée par les catécholamines et le système nerveux central[93]. L'esmolol IV convient bien à la prise en charge de l'hypertension sévère en raison de son début d'action rapide (environ 60 secondes) et de sa durée d'action relativement courte (10 à 20 minutes)[99]. Il est particulièrement efficace dans la prise en charge de l'hypertension aiguë chez les nourrissons et les enfants après chirurgie de la coarctation aortique[93],[100].

Aux États-Unis, la Food and Drug Administration (FDA) a approuvé l'utilisation du métoprolol LP en 2007, car ce dernier à démontré son efficacité dans le traitement de l'hypertension artérielle. La FDA considère que le bisoprolol n'a pas de preuves d'efficacité suffisantes dans les populations pédiatriques. Idem pour le carvédilol qui a lui été testé dans l'insuffisance cardiaque infantile, mais n'a pas un niveau de preuve suffisant[101].

Les doses utilisés dépendent évidemment de la molécule utilisée. Le dosage s'exprime, comme très régulièrement en pédiatrie, en poids du médicament par kilogramme de poids corporelle, par exemple milligramme ou gramme de médicament par kilogramme de poids corporelle, par jour ou par administration (mg/kg/administration ou g/kg/j)[101].

L'asthme est une pathologie fréquente chez les enfants, environ 10% en France[102]. Les bêtabloquants doivent donc être utilisés avec précautions dans les populations pédiatriques en raison du risque de bronchospasmes (voir section contre-indications)[93],[101].

Personnes âgées

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Médecine vétérinaire

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Chimie thérapeutique

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La chimie thérapeutique est la branche de la chimie s'intéressant à la création et modulation de composés chimiques entrant dans la composition des médicaments, que ce soit les principes actifs ou les excipients[103].

Propriétés physicochimiques générales

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Les β-bloquants se présentent sous forme de poudre cristalline blanche ou peu coloré[réf. souhaitée]. Ces derniers comprenant systématiquement une amine secondaire ou une amine tertiaire(voir partie Pharmacophore), leurs pH se situe entre 8,7 et 9,8[104]. Il s'agit d'une famille de médicament hétérogène avec des caractéristiques chimiques et pharmacologiques variés[105].

Pharmacophore

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Le pharmacophore est la partie pharmacologiquement active d'une classe de molécule. Elle est le squelette minimum nécessaire à l'action recherchée de cette classe moléculaire. Il existe deux grandes familles de bêtabloquants :

  • Les phényléthanolamines, avec une DCI en -alol (ex : sotalol)
  • Les aryloxypropanolamines, avec une DCI en -olol (ex : propranolol)

Phényléthanolamines

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Pharmacophore des phényléthanolamines bêtabloquants

Le pharmacophore de cette famille moléculaire consiste en un composé aromatique relié à une éthylamine substitué en position 1 par un hydroxyle. L'amine est une isopropylamine dans le cas du sotalol. Cette famille comprend le sotalol et le labétalol, toutes non cardiosélectives, elle se lie sans distinction à β1 (effet désirable) et à β2 (effet indésirable).

Aryloxypropanolamines

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Pharmacophore des aryloxypropanolamines bêtabloquants

Le pharmacophore de cette famille moléculaire consiste en un composé aromatique relié à une propylamine substitué en position 2 par un hydroxyle. L'amine est une isopropylamine ou une tertiobutylamine, elle peut cependant être substituée par de plus longues chaînes (ex: nébivolol, ou R=(CH2)2-Ar). Cette famille comprend la majeure partie des bêtabloquants actuellement utilisés en médecine humaine. La différence majeure avec les phényléthanolamines est l'ajout d'un groupement méthoxy sur la chaine aminée. Cet agrandissement de la chaîne carboné permet une augmentation de l'activité et de la sélectivité des bêtabloquants de cette classe. Dans cette classe sont généralement compris le carvédilol, le nébivolol ainsi que la propafénone (qui n'est pas un bêtabloquant stricto sensu). Ces trois derniers sont parfois considérés comme des bêtabloquants de troisième génération. Leur différence chimique majeure est la substitution par des groupements plus larges de l'amine principal des bêtabloquants.

Sélectivité agoniste vs antagoniste

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L'utilisation d'un groupement aromatique volumineux permet la liaison de la molécule aux récepteurs sans activation: c'est donc la nature du groupement aromatique qui module la nature agoniste ou antagoniste de la molécule. L'adrénaline, agoniste des récepteurs adrénergiques, possède par exemple un noyau aromatique nommé benzènediol qui permet l'activation des récepteurs adrénergique. Le pronéthalol (un des premiers bêtabloquant) remplace ce benzènediol par un naphtalène, plus volumineux, qui explique son effet antagoniste[réf. souhaitée].

Sélectivité α vs β

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Les récepteurs β sont dotées d'un acide aminé[Lequel ?] hydrophobe en plus par rapport aux récepteurs α. La substitution de l'amine par des groupements carbonés permet ainsi la sélectivité α vs β[réf. souhaitée].

Cardiosélectivité

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Un β-bloquant est dit cardiosélectif quand l'activité β1-bloquante est bien supérieure à l'activité β2-bloquante. L'action du blocage des récepteurs β1 est recherché pour l'effet vasodilatateur luttant ainsi contre l'hypertension. Le blocage des récepteurs β2 est lui indésirable dans la grande majorité des cas car il cause une bronchoconstriction pouvant être dangereuse pour les patients insuffisant pulmonaire. Cette cardiosélectivité est créée par la substitution en para de la chaîne aminée par des groupements accepteurs de liaison hydrogène[réf. souhaitée]. Cette liaison hydrogène permet une interaction supplémentaire avec les récepteurs β1. La séquence d'acide aminés des récepteurs β2 ne permet pas une liaison hydrogène à cet endroit, ainsi la présence de tels groupements permet la cardiosélectivité des bêtabloquants.

Lipophilie vs Hydrophilie

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Synthèse

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Alkylation d'une épichlorohydrine avec un phénolate

L'étape principale de la synthèse des β-bloquants consiste à ajouter une chaîne de propanolamine à un phénolate. Cela peut être fait en suivant deux voies distinctes, qui impliquent toutes deux l'alkylation d'un phénolate avec l'épichlorhydrine (ECH). La première voie est représentée sur le schéma ci-contre comme la voie supérieure. Il s'agit d'un phénolate réagissant avec le groupement époxyde (aussi appelé oxirane) et résultant en un groupement alcoolate, qui déplace le chlorure adjacent pour former un nouveau cycle époxyde. La deuxième voie est représentée comme la voie inférieure dans le schéma. Elle consiste en un déplacement du chlore avec une réaction SN2 pour donner la même molécule qu'obtenu dans la voie précédente. Dans les deux voies, le carbone central chiral préserve sa configuration, ce qui est un paramètre important à prendre en compte lors de la synthèse de médicaments ne devant contenir qu'un seul énantiomère. L'ouverture du cycle époxyde se fait avec une amine appropriée, telle que l'isopropylamine ou la tert-butylamine. Cela conduit au composé aryloxypropanolamine, constitué d'une amine secondaire. Cette amine est généralement connue comme le groupement structurel causant l'activité de blocage β-adrénergique[106].

Histoire

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Les bêtabloquants ont été initialement développés dans les années soixante. La dichloroisoprénaline, premier bêtabloquant découvert en 1958 par sérendipité, est un dérivé de l'adrénaline dans lequel les deux groupements hydroxyles du benzènediol ont été remplacés par du chlore. Ce dernier n'a pas d'intérêt clinique mais a mené à la synthèse en 1960 du pronéthalol et du propranolol par James W. Black et ses associés à Imperial Chemical Industries. Leur but était alors de synthétiser un médicament capable de diminuer les besoins en oxygène du myocarde dans le cadre de l'angor, en interférant avec les catécholamines[107]. Le pronéthalol se révélant tératogène sur les modèles murins, seule la recherche sur le propranolol a été continuée[108].

Frise chronologique du développement des bêtabloquants

Impact économique

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Les bêtabloquants représentaient en France en 2022 une dépense estimée de 221,3 millions d'euros pour l'assurance maladie. Ce coût est en diminution (en 2012: 342,9 millions d'euros), notamment dû à une baisse de la prescription des bêtabloquants en faveur d'autres antihypertenseurs (principalement les inhibiteurs de l'enzyme de conversion) et grâce à la fin de brevet de nombreux princeps permettant une diminution des coûts[109].

Principes actifs

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Il est à noter que les différentes classes présentées ne sont pas exclusives : un produit peut posséder des propriétés pharmacologiques multiples.

β-bloquants cardiosélectifs

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Ils bloquent préférentiellement les récepteurs β1, que l'on trouve principalement au niveau cardiaque, avec un effet modéré sur les récepteurs β2, dont l'activation stimule naturellement la relaxation des fibres musculaires lisses des vaisseaux et des bronches. Les bêtabloquants cardiosélectifs limitent donc la vasoconstriction qui serait induite par les bêtabloquants non sélectifs, notamment au niveau des extrémités des membres (voir Syndrome de Raynaud) ainsi qu'un éventuel phénomène de bronchoconstriction (et donc le risque de bronchospasme chez les individus prédisposés à l'asthme). Les bêtabloquants cardiosélectifs les plus utilisés sont l'acébutolol, l'aténolol, le bisoprolol, le métoprolol, le céliprolol et le nébivolol[110].

Formules de plusieurs β-bloquants cardiosélectifs
Aténolol
Acébutolol
Bisoprolol
Nébivolol
Métoprolol

β-bloquants non-cardiosélectifs

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Ces bêtabloquants inhibent à la fois les récepteurs β1 et à la fois les récepteurs β2. Ils sont donc définis comme non sélectifs, et dû aux effets cardiaques des récepteurs β1, ils sont précisément dénommés «non-cardiosélectifs». Ils comprennent notamment la dichloroisoprénaline, le premier bêtabloquant découvert mais non utilisé en thérapeutique, le propranolol[111], qui sera le premier utilisé en médecine, le sotalol et le timolol.

Formules de plusieurs β-bloquants non cardiosélectifs
Sotalol
Pindolol
Propranolol
Timolol

β-bloquants β-2 sélectifs

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Certains β-bloquants sont non cardiosélectifs, et sont sélectifs uniquement des récepteurs β-2, comme butaxamine (en)

β-bloquants avec activité alpha-bloquante

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Ces bêtabloquants inhibent les récepteurs bêta adrénergique mais également les récepteurs alpha adrénergiques, comme le labétalol ou le carvédilol.

β-bloquants avec activité sympathomimétique intrinsèque (ASI)

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Ces β-bloquants ont un effet stimulant partiel direct sur les récepteurs β, ce sont donc des antagonistes partiels. Cet effet agoniste partiel (et donc antagoniste partiel) permet de diminuer les bradycardies en maintenant un tonus sympathique minimal sur le myocarde[112]. Ils peuvent donc s'avérer utiles en clinique lorsque le patient présente une bradycardie relativement importante (surtout au repos) puisque l'effet β-bloqueur sur le myocarde est légèrement diminué. Des effets protecteurs sur les taux de lipides dans le plasma sont aussi soupçonnés[réf. nécessaire]. Ils ont également un risque diminué de causer des phénomènes de Raynaud, toujours grâce à leur activation partielle des récepteurs β[10],[11].

Il est important de noter leur inefficacité dans le traitement des migraines[11].

On peut y compter l'acébutolol, l'alprénolol, le cartéolol, l'oxprénolol, le pindolol et le céliprolol[10],[113].

β-bloquants avec activité stabilisante de membrane (ASM)

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Cette classe de bêtabloquants présente la particularité de diminuer l'excitabilité cardiaque en agissant sur la genèse du potentiel d'action myocardique. La plupart des molécules concernées ont des fonctions anti-arythmiques dites «quinidine-like» (classe II de Vaughan-Williams). Elles agissent en ralentissant la conduction au niveau du nœud atrioventriculaire, contrôlant l'arythmie ou prévenant le risque d'arythmie. Le sotalol fait exception à cette liste puisqu'il agit en allongeant la durée du potentiel d'action. Ce produit reste un bêtabloquant, mais il constitue en fait un anti-arythmique «amiodarone-like» (classe III de Vaughan-Williams). Parmi ces derniers, il y'a l'acébutolol, le labétalol, le nadolol, l'oxprénolol, le pindolol, le propranolol ou encore le sotalol.

Notes et références

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Notes

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  1. ↑ voir section contre-indications
  2. ↑ Voir partie concernant les bêtabloquants avec activité sympathomimétique intrinsèque (ASI)
  3. ↑ Interdits dans les sports aéronautiques, le tir à l'arc, les sports automobiles, le bobsleigh, la pétanque, le billard, le bridge, les échecs, la gymnastique, le curling, le pentathlon, le bowling, les sports nautiques, le tir, le ski, le snowboarding et le catch
  4. ↑ Voir section pharmacodynamie
  5. ↑ L'hypertension pédiatrique est défini par une pression artérielle systolique de 100 + 2 x âge (années), ainsi qu'une pression artérielle diastolique de 60 + 2 x âge entre 1 et 10 ans, ou bien 70 + 2 x âge entre 11 et 17 ans[91],[94]

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